Sindrome dell’X fragile: cause, sintomi e cura

Ultima modifica

Introduzione

La sindrome dell’X fragile è la forma più comune di disabilità intellettiva ereditaria negli individui di sesso maschile (circa 1 su 4000), ma può colpire anche le donne (circa un caso su 7-8000).

È considerata una malattia rara.

Ogni cellula del corpo umano contiene migliaia di geni, i geni sono come le pagine di un libretto d’istruzioni, che determinano tutti i caratteri fondamentali della persona; più in particolare si tratta di istruzioni su come come produrre proteine, la cui tipologia e quantità disponibile regola tanto l’aspetto fisico, quanto il funzionamento di qualsiasi processo avvenga nell’organismo.

Quasi tutti i casi di sindrome dell’X-Fragile sono la conseguenza di un’alterazione (mutazione) del gene FMR1; se normalmente uno specifico segmento di questo gene viene ripetuto da 5 a 40 volte, nei soggetti affetti dalla sindrome le ripetizioni superano le 200, causando l’inattivazione del gene, responsabile della produzione di una specifica proteina (fragile X-mental retardation protein) che non può quindi essere espressa.

In altre parole i pazienti colpiti perdono la capacità di produrre questa proteina, a causa di un errore di stampa nel manuale d’istruzioni.

Come viene trasmessa la malattia?

La malattia è ereditaria, viene cioè trasmessa dai genitori ai figli.

I geni, ovvero le pagine di istruzioni per la costruzione di proteine, si trovano sui cromosomi. Ogni cellula umana contiene 23 paia di cromosomi, per un totale di 46.

Si ragiona in termini di coppie (paia) perché per ciascun cromosoma ne ereditiamo una copia dal padre ed una dalla madre.

I cromosomi che formano la 23a coppia sono chiamati cromosomi sessuali, perché determinano il sesso dell’individuo:

  • una donna possiede due cromosomi X (XX)
  • un uomo un cromosoma X e uno Y (XY).

L’ereditarietà della malattia è di tipo dominante X-linked, ovvero

  • è sufficiente ereditare un’unica copia del gene alterato per sviluppare la condizione (dominante),
  • il gene FMR1 mutato è sul cromosoma X.

Poiché il gene alterato si trova sul cromosoma X nella maggior parte dei casi i maschi manifestano sintomi più gravi rispetto alle femmine, perché privi della possibilità di avere almeno una copia corretta.

Per lo stesso motivo è importante notare che i padri non possono trasmettere i tratti responsabili ai propri figli maschi (che ricevono necessariamente dal padre il cromosoma Y e non il cromosoma X, su cui è presente la mutazione).

A seconda del numero di ripetizioni presenti sul gene mutato si distinguono 4 casi, che si riflettono con sintomi di gravità crescente:

  • normale (5-44 ripetizioni)
  • intermedio (45-54 ripetizioni)
  • premutazione (55-200 ripetizioni)
  • mutazione piena (oltre 200 ripetizioni).

Per la valutazione nelle donne si prende in considerazione il cromosoma che, dei due, presenti il maggior numero di copie.

Nelle donne la premutazione (ovvero una ripetizione delle triplette superiore al normale, ma limitata) ha la tendenza a peggiorare nelle generazioni successive, è cioè altamente suscettibile di diventare completa nella prole.

Perché la sindrome è più comune nei maschi?

Il gene mutato si trova sul cromosoma sessuale X. Le donne possiedono due copie del cromosoma X, mentre gli uomini solo una, risultando quindi maggiormente esposti al rischio di sviluppare la sindrome (nelle donne la presenza di un gene sano può bilanciare l’effetto di quello mutato).

Quali sono i sintomi della sindrome dell’X fragile?

Nei ragazzi la mutazione è causa di

  • disabilità intellettiva moderata,
  • sviluppo di una testa di dimensione maggiore, caratterizzata da un viso stretto e allungato, fronte e mento prominenti e orecchie larghe e sporgenti (“a sventola”),
  • lassità articolare,
  • basso tono muscolare,
  • tremori e scarsa coordinazione,
  • sviluppo di testicoli di dimensione aumentata.
Sindrome dell'X Fragile, bambino che sorride

By Peter Saxon – Own work, CC BY-SA 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=37250115

Da un punto di vista comportamentale si osservano disturbi quali

  • iperattività,
  • comportamenti di tipo autistico, stereotipati e ripetitivi,
  • difficoltà a mantenere il contatto visivo,
  • discorsi ripetitivi,
  • disturbi nel controllo degli impulsi,
  • disturbo dell’attenzione,
  • aggressività e scoppi d’ira.

Le ragazze mostrano sintomi solo in parte sovrapponibili, ma in genere un’abilità intellettiva mantenuta o solo minimamente compromessa; sono però soggette ad avere problemi di timidezza o ansia sociale.

È importante notare che la severità dei sintomi è in genere correlata al numero di ripetizioni della tripletta genetica, i soggetti con meno ripetizioni potrebbero ad esempio non avere alcuna forma di disabilità intellettiva, ma sviluppare comunque altri sintomi (ad esempio nelle donne si osservano infertilità e menopausa precoce).

Complicazioni

I pazienti affetti dalla sindrome dell’X Fragile sono più esposti allo sviluppo di alcune specifiche patologie, tra cui:

Aspettativa di vita

L’aspettativa di vita per le persone con sindrome dell’X fragile è generalmente normale.

Periodici controlli medici, focalizzati su quelli che sono i rischi conosciuti legati alla sindrome, permettono in genere di scoprire precocemente eventuali complicazioni.

Diagnosi

Nei neonati la diagnosi è resa difficile dall’assenza di tratti caratteristici, salvo la presenza di un’aumentata circonferenza della testa ed eventualmente, agli occhi di un genetista esperto, sottili differenze nelle caratteristiche del viso.

La disabilità intellettiva è il segno distintivo di questa condizione e nelle donne, talvolta, anche l’unico.

La diagnosi di certezza avviene mediante un test genetico che evidenzi la presenza della ripetizione.

Diagnosi differenziale

La malattia entra in diagnosi differenziale con

Cura

In quanto malattia genetica purtroppo ad oggi non esiste una cura definitiva, quindi la terapia  è mirata ad offrire un supporto alle necessità del bambino:

  • Percorsi di educazione personalizzati, con una speciale attenzione alla gestione preventiva, (ad esempio l’evitamento di stimoli eccessivi per ridurre i problemi comportamentali).
  • Trattamento medico mirato ad eventuali complicazioni organiche (disturbi delle articolazioni, problemi cardiaci, …).

Cosa significa “premutazione”?

Se nei pazienti affetti dalla sindrome dell’X Fragile completa la tripletta responsabile si trova ripetuta più di 200 volte, alcuni individui sono portatori di un numero di ripetizioni intermedio, compreso tra 55 e 200, che si manifesta attraverso sintomi più sfumati, intelletto e aspetto in quasi inalterati e modeste difficoltà di apprendimento e/o sviluppo di ansia sociale, ma non tali da precludere la possibilità di sposarsi e avere figli.

Si rileva tuttavia un aumento del rischio di sviluppare complicazioni correlato all’età.

Fonti e bibliografia