Amiloidosi: cause, sintomi, pericoli e cura

a cura di Dr.ssa Roberta Kayed -Ultimo Aggiornamento: 11 giugno 2019

Introduzione

L’amiloidosi è una malattia rara che determina un accumulo di una proteina, chiamata amiloide, nei tessuti e negli organi.

L’amiloide è formata da piccole fibrille, ossia da macromolecole costituite da tanti gruppi di molecole identici tra di loro e uniti in filamenti.

In condizioni normali l’amiloide è prodotta dal corpo ed è importante per molti processi fisiologici, come ad esempio la memoria e il funzionamento degli ormoni, ma quando le molecole si modificano in maniera patologica si accumulano nei tessuti e negli organi, alterandone la struttura e il funzionamento fino al punto di causare insufficienza d’organo.

Esistono diverse forme di amiloidosi, che dipendono dal tipo di proteina depositata e da quali tessuti sono coinvolti; nel 90% dei casi i depositi di fibrille sono formati da proteina amiloide dalla struttura alterata che si trasforma in aggregati insolubili per poi accumularsi, mentre nel 10% sono costituiti da altre molecole (ad esempio cheratina, calcitonina e fattore natriuretico atriale).

La comparsa dei nuovi casi di malattia è calata negli ultimi 10 anni, grazie alla diagnosi precoce e al trattamento specifico.

Cause

Si pensa che le forme localizzate della malattia siano causate da una produzione locale delle proteine responsabili della precipitazione, più che da una deposizione di quelle presenti nel sangue; molti meccanismi contribuiscono alla precipitazione degli aggregati proteici nei tessuti e quindi alla genesi della malattia, come:

  • patologica degradazione delle proteine (proteolisi),
  • proteolisi deficitaria o assente,
  • mutazioni genetiche che provocano alterazioni delle proprietà termodinamiche e di trasporto delle proteine,
  • infezioni croniche,
  • altri meccanismi non ancora pienamente definiti.

Classificazione

Esistono circa trenta diversi tipi di amiloidosi, in base alla forma, la funzione, la sequenza di amminoacidi e la struttura delle fibrille coinvolte.

Le più frequenti amiloidosi sono:

  • Amiloidosi da catene leggere (AL – amyloid light chains). Anche chiamata amiloidosi primaria, è il tipo più comune ed è causata dall’accumulo di immunoglobuline (anticorpi) formate da catene leggere. Anche se la causa esatta non è nota, questo tipo insorge quando il midollo osseo produce un numero elevato di anticorpi che non possono essere smaltiti. Questa condizione è associata al mieloma multiplo, un tipo di tumore che colpisce le cellule del sangue. Le catene leggere si depositano nei reni, cuore, fegato, intestino e neuroni.
  • Amiloidosi reattiva a infiammazione cronica (AA – amyloid type A protein). In passato denominata amiloidosi secondaria, è causata da alcune condizioni infiammatorie croniche come l’artrite reumatoide, il morbo di Crohn o la rettocolite ulcerosa. Colpisce principalmente i reni, ma può interessare anche l’apparato digerente, il fegato e il cuore.
  • Amiloidosi correlata a dialisi (DRA – dialysis related amyloidosis). A causa della dialisi è il tipo più comune nelle persone anziane o che sono state in dialisi per più di 5 anni. La proteina coinvolta è la beta2-microglobulina e si deposita più frequentemente a livello delle ossa, articolazioni e tendini.
  • Amiloidosi familiari o ereditarie (ATTR, AAPOAI, ecc). Queste forme sono condizioni rare trasmesse per via ereditaria che spesso coinvolgono fegato, neuroni, cuore e reni. Esistono diverse mutazioni genetiche che possono predisporre allo sviluppo della malattia, ad esempio la mutazione della proteina transtiretina (TTR) o dell’apolipoproteina AI (APOAI).
  • Amiloidosi senile. È determinata dall’accumulo della proteina TTR mutata a livello neuronale, del cuore e in altri tessuti. È più frequente nel sesso maschile.
  • Amiloidosi organo-specifica. Si tratta di una forma che si verifica quando le proteine si accumulano nei singoli organi, come ad esempio l’amiloidosi cutanea da accumulo di cheratina, il carcinoma midollare della tiroide dovuto ad accumulo di calcitonina, o l’amiloidosi atriale dovuta all’accumulo di fattore natriuretico atriale a livello cardiaco.

Fattori di rischio

I fattori di rischio per lo sviluppo della malattia sono rappresentati da:

  • sesso maschile (nel 70% dei casi di amiloidosi AL),
  • età compresa fra i 60 e 70 anni,
  • presenza di malattie concomitanti come le infezioni croniche (per l’amiloidosi AA) o il mieloma multiplo (per l’amiloidosi AL),
  • presenza di insufficienza renale cronica e dialisi (amiloidosi correlata a dialisi DRA).

Sintomi

I sintomi dell’amiloidosi sono estremamente variabili in base ai tessuti colpiti, ma le manifestazioni sistemiche più comuni sono relative al coinvolgimento di cuore e rene:

Tra gli altri possibili sintomi ricordiamo invece:

Amiloidosi cardiaca

Il deposito di fibrille a livello cardiaco può causare un irrigidimento delle pareti cardiache e una diminuzione della funzionalità e dell’attività elettrica del cuore.

In situazioni gravi potrebbe verificarsi insufficienza cardiaca perché i muscoli della parete non sono più in grado di pompare il sangue in maniera adeguata.

I sintomi caratteristici sono

  • aritmie;
  • segni di scompenso cardiaco:
    • caviglie e piedi gonfi (edema),
    • debolezza,
    • fatica,
    • dispnea,
    • nausea,

Amiloidosi renale

Quando le proteine si depositano a livello del rene, possono comprometterne la funzione di filtro. Il rene, infatti, elimina le sostanze tossiche e l’acqua in eccesso e, se questa funzione è interrotta, si accumulano nell’organismo provocando:

  • segni di insufficienza renale:
    • aumento della creatinina nel sangue,
    • ritenzione idrica che si manifesta con
      • una diminuzione della produzione di urina,
      • edemi alle caviglie, ai piedi e intorno agli occhi;
  • perdita nelle urine delle proteine importanti per il corpo (proteinuria);

Amiloidosi gastro-intestinale

I depositi di amiloide a livello intestinale interferiscono con le funzioni di trasporto, digestione e assimilazione del cibo portando a:

Neuropatia amiloide (amiloidosi cerebrale)

Quando l’amiloidosi colpisce il cervello, i nervi periferici e il midollo spinale, le informazioni raccolte dall’ambiente esterno non sono integrate a livello cerebrale. Si manifesteranno quindi problemi di

Complicazioni

Negli ultimi anni sono stati fatti straordinari progressi nella terapia delle amiloidosi e la prognosi dei pazienti è in continuo miglioramento.

Possono presentarsi comunque alcune complicazioni anche gravi:

  • Renali:
    • proteinuria (perdita di proteine nelle urine),
    • ritenzione idrica e di sostanze tossiche fino all’insufficienza renale;
  • Cardiache:
    • aritmie (anomalie nella conduzione elettrica del cuore),
    • ipertrofia delle pareti con irrigidimento e diminuzione della funzione di pompa fino allo scompenso cardiaco;
  • Neuronali:
    • dolore,
    • intorpidimento e formicolio,
    • mancanza di sensibilità e bruciore ai piedi o alle dita,
    • alterazioni dell’alvo (alternanza di stitichezza e diarrea) se è coinvolta l’innervazione intestinale,
    • ipotensione e svenimento se è colpita l’innervazione che controlla la pressione arteriosa,
    • decadimento cognitivo.

Diagnosi

Un’accurata diagnosi è fondamentale per stabilire la terapia più adeguata, in quanto esistono terapie distinte secondo il meccanismo coinvolto; purtroppo a causa dei sintomi aspecifici e difficili da riconoscere il ritardo nella diagnosi è ancora un evento comune.

L’iter diagnostico in genere prevede:

  • raccolta dei dati personali e familiari (anamnesi patologica),
  • esame fisico accurato,
  • esami di laboratorio ematici e delle urine,
  • biopsia con agoaspirato ed esame istologico per confermare la diagnosi e identificare l’esatta proteina responsabile,
  • esami strumentali per quantificare il danno d’organo:
  • analisi genetiche qualora il medico sospetti una forma ereditaria di amiloidosi.

Non è sempre necessaria la biopsia dell’organo danneggiato, poiché i capillari sottocutanei sono spesso interessati dal processo di deposito e sono quindi sufficienti al fine della diagnosi.

Il campione bioptico più spesso utilizzato è quello del tessuto adiposo addominale periombelicale; si tratta di un prelievo di un piccolo campione di grasso vicino all’ombelico, eseguito attraverso un ago sottile e in seguito a leggera anestesia locale. Il campione viene poi colorato con appositi coloranti e illuminato al microscopio con speciali filtri. In presenza dei depositi di amiloide il tessuto prelevato da rosso diventa verde.

Se la biopsia del grasso addominale non conduce alla diagnosi, ma il medico sospetta ancora la malattia, si può optare per una biopsia di un diverso campione, come ad esempio:

  • ghiandola salivare,
  • mucosa rettale,
  • midollo osseo,
  • cavità orale,
  • o di altri organi.

Cura

L’obiettivo terapeutico, raggiunto attraverso metodi diversi in base alla proteina specifica e all’organo colpito, è quello di rallentare e impedire la formazione delle fibrille o di dissolvere i depositi proteici già formati. A questo scopo si può ricorrere a:

  • Farmaci per
    • rallentare la produzione,
    • impedire i depositi,
    • o indurre la degradazione della proteina TTR anomala;
  • Antibioticoterapia nelle forme articolari: diminuisce la formazione delle fibrille e il loro accumulo nei tessuti osteo-articolari;
  • Immunoterapia (terapia con anticorpi) nel trattamento delle forme di Alzheimer da depositi neuronali;
  • Chemioterapici ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali nei casi di amiloidosi da catene leggere (AL) e mieloma multiplo;
  • Immunoterapia nel trattamento delle forme che colpiscono i neuroni;
  • Potenti farmaci antiinfiammatori per l’amiloidosi secondaria a infiammazione cronica (AA);
  • Trapianto di fegato o di rene in alcune forme di amiloidosi ereditaria.

Riducendo la produzione della proteina responsabile del quadro clinico la funzione degli organi colpiti, se il danno non è diventato irreversibile, può essere recuperata anche completamente.

Insieme ai farmaci specifici per l’arresto della produzione delle proteine anomale, il trattamento si avvale anche di una terapia di supporto che agisce sugli organi interessati, al fine di sostenerne la funzione e migliorare la qualità della vita del paziente (terapia di supporto cardiologica, nefrologica, neurologica, terapia del dolore e supporto nutrizionale).

Fonti e bibliografia

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