Acromegalia: cause, sintomi e cura

Ultima modifica 23.09.2019

Cos’è l’acromegalia?

L’acromegalia (dal greco “acros” e “megalos” ,a significare “grandi estremità”) è una rara patologia endocrinologica cronica, derivante dall’esposizione dell’organismo a grandi quantità dell’ormone della crescita GH, prodotto nella stragrande maggioranza dei casi (98%) da un adenoma dell’ipofisi (tumore benigno).

A seconda dell’età in cui si verifica questa ipersecrezione di ormone della crescita si parlerà di:descr

  • gigantismo, quando si verifica nel bambino o adolescente in fase di crescita;
  • acromegalia, quando si verifica nell’adulto dove, per via dell’ormai avvenuta fusione delle cartilagini epifisarie a livello osseo, il soggetto non potrà più crescere in altezza.

L’acromegalia è una malattia relativamente rara, poiché colpisce circa 40 individui su 1 milione, con un rapporto maschi/femmine di 1 a 1. L’incidenza è di circa 4 nuovi casi all’anno ogni milione di abitanti, con una diagnosi che avviene con circa 10 anni di ritardo ad un’età media di 40-45 anni.

Le cause di acromegalia sono da ricercare nella presenza di:

  • adenoma ipofisario che iper-produce GH (nel 95% dei casi),
  • secrezione ectopica di GHRH da parte dell’ipotalamo o di un tumore periferico,
  • secrezione ectopica di GH (molto rara) da parte di un tumore polmonare, pancreatico o di un linfoma.

Il quadro clinico dell’acromegalia è caratterizzata da diversi sintomi piuttosto caratteristici:

  • ingrossamento dei tessuti molli e delle ossa con:
    • prominenza delle arcate sovraorbitarie, della fronte, degli zigomi e della mandibola,
    • ingrossamento del naso e della lingua,
    • ispessimento della cute, ipertricosi e sudorazione eccessiva,
  • comorbidità metaboliche e sistemiche con sviluppo di:
    • ipertensione,
    • cardiopatia congestizia (da cardiomegalia),
    • diabete,
    • dislipidemia e sindrome metabolica,
  • riduzione della normale secrezione ipofisaria con riduzione dei livelli di TRH, ACTH, FSH e LH.
Viso di un uomo affetto da acromegalia

By Philippe Chanson and Sylvie Salenave – Acromegaly. Orphanet Journal of Rare Diseases 2008, 3:17. doi:10.1186/1750-1172-3-17, CC BY 2.0, Link

La diagnosi si basa inizialmente su anamnesi ed esame obiettivo coadiuvati dal controllo biochimico (tramite esami del sangue) di GH ed IGF-1. Come secondo livello è richiesta l’esecuzione di una risonanza magnetica per individuare la causa organica dell’iper-produzione di GH, che in oltre il 90% dei casi è dovuta ad un adenoma a carico dell’ipofisi.

Il trattamento dell’acromegalia prevede la rimozione della causa sottostante, per esempio in caso di adenoma ipofisario è possibile:

  • un approccio farmacologico con gli analoghi della somatostatina che riducono la secrezione e gli effetti del GH,
  • radioterapia (raramente richiesta),
  • intervento chirurgico di asportazione del tumore ipofisario, con conservazione della funzionalità ipofisaria residua.

Oltre al trattamento dell’adenoma risulta fondamentale la gestione e il trattamento delle comorbidità come ipertensione, scompenso cardiaco, insufficienza respiratoria, diabete, dislipidemia con aterosclerosi.

Poiché la condizione è rara e i sintomi compaiono in modo molto graduale, talvolta la condizione richiede molto tempo prima di destare sospetti ed essere riconosciuta; un eccessivo ritardo può tuttavia avere complicazioni notevoli. la prognosi dell’acromegalia dipende infatti dalle possibilità del trattamento, che deve essere impostato precocemente subito dopo aver definito la diagnosi con certezza. In caso di trattamento tempestivo ed efficace è possibile osservare una netta riduzione della mortalità dovuta alla malattia.

Cause

Nel soggetto sano il GH (ormone della crescita) viene rilasciato con picchi secretori che si verificano durante la notte (specie durante la fase REM del sonno), tipicamente nel bambino e nel soggetto in età evolutiva, per consentire la crescita staturale. La secrezione di GH è quindi pulsatile (intermittente) e, al di là di tali picchi, la produzione basale di GH è molto bassa; questi picchi tendono poi a diventare sempre più rari nella vita adulta sino ad avere livelli di GH indosabili.

In caso di acromegalia non si osservano alti livelli di GH, ma ciò che accade è che si verifica una secrezione continua e costante, con assenza di regolazione, poiché essa viene a svincolarsi dai meccanismi neuro-ormonali previsti. La conseguenza è che la quantità di GH in circolo è stabilmente sopra la soglia di 1 ng/mL, valore che permette di discriminare una situazione normale da quella patologica.

La principale causa di tale secrezione non pulsatile persistentemente aumentata è dovuta nel 98% dei casi ad un adenoma ipofisiario, un tumore benigno che potrà essere formato dalle sole cellule somatotrope oppure essere misto (con iperprolattinemia consensuale, ossia una contemporanea eccessiva produzione di prolattina).

L’aumentata produzione di GH stimola la produzione del suo ormone messaggero, attraverso il quale esercita gran parte dei suoi effetti biologici: l’ormone in questione è il IGF-1 (Insuline-like Growth Factor-I), anche detto somatomedina, prodotto a livello epatico.

Dal punto di vista eziologico si distinguono:

  • Forme primitive (98% dei casi):
    • da adenomi ipofisari a cellule somatotrope; di solito si tratta di macroadenomi che superano 1 cm di diametro;
    • adenomi ipofisari misti con secrezione associata di GH e prolattina.
  • Forme secondarie (2% dei casi):
    • da secrezione ectopica di GHRH da carcinoidi o tumore delle isole di Langherans del pancreas;
    • da secrezione ectopica di GHRH (ormone di stimolazione del GH prodotto normalmente dall’ipotalamo) da parte di tumori dell’ipotalamo;
    • da secrezione ectopica di GH da parte di tumori polmonari, pancreatici o di un linfoma.

Sintomi

Dal punto di vista clinico si descrive una sintomatologia suddivisibile in 3 gruppi principali:

  • Sintomi dovuti all’espansione del tumore a livello dell’ipofisi, che può portare allo sviluppo di:
    • cefalea (mal di testa),
    • vomito di tipo centrale a getto e senza nausea,
    • ipertensione endocranica,
    • disturbi visivi (come l’emianopsia bitemporale, che causa la perdita di metà del campo visivo);

    inoltre l’adenoma in crescita tende a danneggiare le cellule ipofisarie contigue che erano normofunzionanti, portando ulteriori alterazioni ormonali (si osserva in particolare un quadro di ipo-pituitarismo con riduzione della secrezione di TSH, FSH e LH (gonadotropine) o ACTH con i relativi sintomi associati.

  • Sintomi dovuti all’effetto diretto del GH in eccesso, che provoca insulino-resistenza e intolleranza ai carboidrati con forma iniziale di diabete secondario.
  • Sintomi dovuti all’IGF-1, responsabile della stimolazione a livello del DNA della proliferazione del tessuto osseo, della cartilagine, dei tessuti molli e degli altri organi portando alle tipiche manifestazioni dell’acromegalia.

Sintomi classici dell’acromegalia

Descriviamo in primis i tipici sintomi “morfologici”:

  • Aumento e ipertrofia dei tessuti molli che interessa prevalentemente il volto e gli arti.
  • Alterazione delle estremità ovvero mani e piedi: tipica è la deformazione “a spatola” delle dita”; molto caratteristica di questo disturbo è anche la necessità dei soggetti affetti di cambiare misura di guanti e scarpe o di allargare anelli e bracciali.
  • Aumento dei seni paranasali frontali con prominenza delle arcate sovra-orbitarie
  • Ingrossamento del naso e della lingua (macroglossia), che modificano il timbro della voce (anche per ispessimento della laringe) e possono portare ad un apnea ostruttiva durante il riposo.
  • Ingrossamento della mandibola con prognatismo (prominenza in avanti della mandibola rispetto all’osso mascellare).
  • Allargamento degli spazi interdentali.
  • Ispessimento della cute (soprattutto del cuoio capelluto) che diventa seborroica, con comparsa di acne e cisti sebacee.
  • Acanthosis nigricans (colorazione nerastra) a livello di ascelle e collo.
  • Ipertricosi (aumento della quantità di peli), soprattutto nelle donne dove è più facilmente. riscontrabile la differenza rispetto ad un quadro di peluria fisiologica.
  • Intolleranza al caldo e iperidrosi (sudorazione eccessiva) per ipertrofia delle ghiandole sudoripare.
  • Dolori articolari (artralgie) e sindrome del tunnel carpale con compressione del nervo mediano a livello dei polsi.

Oltre a questi sintomi dovuti ad ingrossamento dei tessuti molli e delle ossa, si riscontrano anche “sintomi sistemici”:

  • Astenia, malessere generalizzato con sonnolenza ed aumento ponderale.
  • Ipertensione (pressione alta) per la ritenzione di sodio a livello renale.
  • Intolleranza al glucosio per gli effetti insulino-antagonisti del GH.
  • Iperinsulinemia per l’insulina-resistenza provocata sempre dal GH.
  • Quadro di diabete conclamato (più raro).
  • Ipogonadismo (testicoli od ovaie non producono più ormoni a sufficienza.), secondario alla compressione ipofisaria da parte dell’adenoma.
  • Galattorrea (secrezione anomala di latte) da iperprolattinemia nelle donne, ginecomastia negli uomini (aumento delle dimensioni delle ghiandole mammarie).
  • RIduzione del desiderio sessuale, alterazioni del ciclo mestruale nelle donne e disfunzione erettile nell’uomo.
  • Organomegalia generale: ingrossamento di vari organi quali tiroide (con sviluppo di gozzo), cuore (con cardiomegalia e rischio di scompenso), fegato e milza, ghiandole salivari (con scialorrea), prostata.

Complicazioni

Col passare degli anni l’alterato  quadro clinico-ormonale porta allo sviluppo di complicanze notevoli che prevedono la possibile comparsa di:

  • artrite degenerativa e disabilitante, con difficoltà alla deambulazione,
  • aumento del rischio di mortalità dovuto all’aterosclerosi e alla cardiopatia, all’ipertensione e al diabete,
  • aumento dell’incidenza di circa 4 volte delle neoplasie (rischio elevato soprattutto per lo sviluppo di tumore al colon).

Diagnosi

Il percorso diagnostico inizia con l’anamnesi e l’esame obiettivo.

L’anamnesi consiste in una sorta di intervista medico-paziente in cui si ricostruisce l’intera storia clinica recente e remota dell’ammalato. Nel caso dell’acromegalia saranno carpite informazioni quali:

  • tempo trascorso dalla comparsa dei sintomi,
  • necessità di dover cambiare numero di scarpe o guanti,
  • comparsa di intolleranza al glucosio,
  • presenza di patologie sottostanti,
  • utilizzo di farmaci.

Molto utile è la possibilità di visionare eventuali fotografie del paziente di qualche anno addietro, poiché si possono eventualmente osservare le tipiche alterazioni somatiche del volto dovute all’acromegalia.

L’esame obiettivo mira al riconoscimento dei sintomi soggettivi e alla descrizione dei segni oggettivi della malattia.

Lo step successivo prevede il controllo biochimico dei valori di GH e IGF-1: il GH in caso di malattia viene ad avere valori che possono superare i 10 ng/mL, tuttavia il presupposto fondamentale per la diagnosi di certezza è avere un valore basale di GH che non scenda mai al di sotto di 1 ng/mL.

Come ulteriore conferma diagnostica si esegue il carico orale di glucosio (OGTT): nel soggetto normale dopo questo carico di glucosio i livelli di GH si riducono dopo circa 60 min; nel soggetto affetto da acromegalia, il GH è ormai divincolato da questo tipo di regolazione, per cui anche dopo la dose di glucosio orale i suoi valori non scendono mai al di sotto di 1 ng/mL.

Dal punto di vista strumentale come indagine di secondo livello è richiesta l’esecuzione di una risonanza magnetica cerebrale la quale, in oltre il 90% dei casi, mostrerà la presenza di un adenoma ipofisario (di solito si tratta di un macroadenoma che supera l’1 cm di diametro.
Nel caso non venga riscontrato un adenoma ci saranno 2 possibilità:

  • Presenza di iperplasia diffusa dell’ipofisi, il che è sospetto per una produzione eccessiva di GHRH in sede ipotalamica o ectopica da altri tumori.
  • Assenza di lesioni ipofisarie: il che è sospetto per la produzione ectopica di GH che può derivare da un tumore polmonare, pancreatico o un linfoma.

Cura

Il trattamento dell’acromegalia deve essere iniziato precocemente non appena si è giunti ad una diagnosi di certezza. Gli obiettivi sono:

  • controllo biochimico dei valori di GH che deve essere inferiore a 1.0 ng/mL e dell’IGF-1;
  • controllo o la riduzione delle dimensioni del tumore ipofisario, che può avvenire con:
    • terapia farmacologica: ci si avvale degli analoghi della somatostatina, ormone che normalmente inibisce la crescita e la secrezione del GH a livello delle cellule somatotrope. Si utilizzano gli analoghi a lunga durata d’azione Octreotide e Lanreotide. In associazione o in alternativa ad essi si può utilizzare un’antagonista del recettore del GH, il Pegvisomant che permette di ridurre l’azione del GH e lo stimolo alla produzione dell’IGF-1;
    • radioterapia,
    • intervento chirurgico (con asportazione dell’adenoma cercando di conservare la funzionalità ipofisaria residua);
  • conservazione della normale funzione ipofisaria;
  • gestione delle comorbidità della malattia controllando e trattando

Fonti e bibliografia

  • Harrison – Principi Di Medicina Interna Vol. 1 (17 Ed. McGraw Hill)
  • Malattie del sistema endocrino e del metabolismo – di G. Faglia, P. Beck-Peccoz, A. Spada