Effetto placebo: significato, storia e curiosità

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Il significato di placebo

Placebo è il termine comunemente utilizzato per indicare una sostanza priva di effetti farmacologici; in ambito strettamente scientifico il placebo è la sostanza comunemente utilizzata nei test clinici come confronto col farmaco oggetto di valutazione.

L’effetto placebo, di conseguenza, si riferisce al risultato dell’assunzione di una molecola senza effetti biologici: il paziente, convinto dell’efficacia del rimedio, riferisce/ottiene miglioramenti in termini di salute pur senza assumere alcun farmaco.

In senso più ampio, l’effetto placebo identifica un miglioramento della salute del paziente raggiunto, di fatto, grazie ad un atteggiamento positivo e alla partecipazione attiva e consapevole al trattamento.

Per contro, si definisce effetto nocebo quello provocato da una sostanza nei confronti della quale il paziente manifesta atteggiamento negativo, aspettandosi e manifestando effetti collaterali o un peggioramento dello stato di salute.

Capsula blu e rossa con la scritta in bianco "Placebo"

getty/Peter Dazeley

Un po’ di storia

Il significato della parola placebo ha alle spalle una storia bizzarra, che vale la pena essere riportata.

Placebo è l’indicativo futuro del verbo latino “placere” – dunque significherebbe letteralmente “io piacerò”. Pare che nell’atto di traduzione della Bibbia dall’ebraico al latino, San Girolamo scrisse “Placebo Domino in regione vivorum” – ossia “Piacerò a Dio nella regione dei viventi” – anziché “Camminerò alla presenza del Signore sulla terra dei viventi” – versione corretta presente nella Bibbia attuale (libro dei Salmi). E fin qui si tratterebbe di un semplice errore di traduzione – peraltro senza alcuna accezione negativa per il termine placebo. Nel Medioevo, tuttavia, si diffuse in Inghilterra l’usanza di cantare quel versetto ai funerali da parte dei cosiddetti “professionisti del pianto”, ossia persone che venivano appositamente ingaggiate per amplificare l’impatto emotivo della celebrazione. Ebbene, pare che la prima parola del versetto cantato da costoro, ossia proprio il termine “placebo”, iniziò ad essere utilizzato per definire comportamenti falsi e insinceri – come testimonia anche un racconto dei famosi Canterbury Tales di Geoffrey Chaucer (Il racconto del mercante).

Il termine placebo compare per la prima volta nella sua accezione contemporanea all’interno del New Medical Dictionary del 1785, ove viene definito come una medicina dozzinale, grossolana. Bisogna attendere la fine dell’Ottocento perché il termine assuma il significato con cui lo utilizziamo ancora noi oggi, ossia di sostanza inerte, non farmacologicamente attiva (Foster Dictionary, 1894).

Secondo l’opinione di molti studiosi la storia della medicina sarebbe in buona parte storia dell’effetto placebo: molti rimedi del passato – come il salasso, l’uso dell’arsenico per le ferite, l’uso di veleno di serpente – in seguito rivelatisi privi di valenza scientifica, producevano tuttavia risultati. Il paziente, convinto dell’efficacia del trattamento, otteneva effetti positivi, manifestando – di fatto – ciò che oggi chiamiamo effetto placebo.

La storia del placebo è strettamente legata al nome di un medico inglese del XVIII secolo, Elisha Perkins, che sosteneva che molte malattie (reumatismi, gotta, infiammazioni, patologie cutanee, dolori e persino convulsioni e crisi epilettiche) potessero essere curate passando sul corpo del paziente delle bacchette di metallo – che presero poi il nome di “bacchette di Perkins” (o “Perkins’ Tractors”). Il principio su cui si basava il trattamento era il presunto magnetismo delle bacchette, in grado di esercitare azione terapeutica e indurre il corpo alla guarigione. Per inciso Perkins non aveva intenti fraudolenti, il suo desiderio era trovare un rimedio economico ed efficace per poter curare gratuitamente le fasce meno abbienti della popolazione.

Interessato agli studi di Perkins, un altro medico inglese suo contemporaneo, John Haygarth (epidemiologo e reumatologo), allestì quello che viene considerato a tutti gli effetti il primo esperimento a confronto con placebo della storia della medicina: Haygarth confrontò l’effetto delle bacchette di Perkins con quello di bacchette simili ma realizzate in legno – e dunque per loro natura prive di qualsiasi effetto magnetico. I risultati che ottenne furono del tutto analoghi a quelli ottenuti con le bacchette di metallo – il che portò Haygarth a concludere che l’effetto Perkins fosse mera suggestione. Il medico tuttavia non utilizzò questi risultati per denigrare il lavoro del collega, anzi: si interessò ancora di più al fenomeno, intuendone le potenzialità in ambito terapeutico e aprendo la strada all’utilizzo del placebo come rimedio per migliorare le condizioni del paziente, laddove, per esempio, non fosse possibile l’utilizzo di farmaci.

Un secolo dopo, nel 1939, il medico italiano Davide Fieschi mise a punto un nuovo metodo di trattamento per l’angina pectoris: basandosi sull’osservazione per cui l’aumento del flusso di sangue al cuore poteva ridurre il dolore al petto (sintomo tipico dell’angina, dovuto a insufficiente ossigenazione a livello cardiaco), iniziò a trattare i pazienti effettuando, tramite piccole incisioni sul petto, la doppia legatura delle arterie mammarie. Questa legatura, nelle intenzioni di Fieschi, avrebbe provocato una “deviazione” del flusso sanguigno verso il pericardio (la membrana che riveste il cuore), aumentando di conseguenza l’apporto di sangue e di ossigeno al cuore.

Questo intervento divenne una procedura standard per il trattamento dell’angina pectoris durante i successivi 20 anni, finché nel 1959 il cardiologo Leonard Cobb condusse un esperimento per valutare l’effettiva efficacia del trattamento Fieschi, con risultati a dir poco inaspettati. Cobb divise 17 pazienti in attesa di trattamento chirurgico in due gruppi: uno fu trattato con la procedura standard, mentre all’altro furono praticate solo le incisioni, senza la legatura delle arterie mammarie. Ebbene, nei pazienti non operati si verificò la stessa riduzione del dolore e lo stesso miglioramento delle alterazioni cardiache riscontrati nel gruppo operato.

Questo esperimento rappresentò a tutti gli effetti la prima dimostrazione del fatto che l’effetto placebo potesse funzionare anche in ambito chirurgico.

Risultato analogo fu ottenuto nello stesso anno da un altro chirurgo, Bruce Moseley, che applicò l’effetto placebo alla chirurgia del ginocchio. Egli divise 180 pazienti con osteoartrite al ginocchio, sottoposti a intervento chirurgico, in tre gruppi: al primo fu praticata la rimozione della cartilagine danneggiata, al secondo gruppo venne effettuato un lavaggio con soluzione salina per rallentare la degenerazione della cartilagine, al terzo fu simulato l’intervento, senza tuttavia fare nulla. Tutti i pazienti furono poi sottoposti allo stesso trattamento riabilitativo e i risultati, di nuovo, furono sorprendenti: il gruppo che aveva subito l’intervento placebo mostrava gli stessi miglioramenti degli altri due gruppi, in termini di elasticità di movimento e deambulazione, per i due anni successivi all’intervento.

Parallelamente a questi risultati incredibili, cominciò tuttavia ad emergere un problema tutt’altro che secondario, che riguardava la sfera etica della questione: è lecito privare consapevolmente un paziente di un trattamento efficace solo per verificare un presunto effetto placebo? Cosa sarebbe accaduto, per esempio, se i pazienti affetti da angina pectoris fossero peggiorati a seguito del mancato intervento chirurgico?

Lo stesso dilemma etico si pone oggi, negli studi clinici condotti a confronto con placebo: ne parleremo in modo più approfondito nel paragrafo “L’effetto placebo nello sviluppo di un farmaco”.

L’importanza dell’effetto placebo in ambito diagnostico fu oggetto di uno studio pubblicato nel 1987, in cui furono reclutati 200 pazienti con generici e non correttamente diagnosticati problemi di salute. I partecipanti furono divisi in due gruppi: al primo fu detto che non era chiara la ragione del loro malessere e non era possibile formulare una diagnosi precisa, mentre al secondo gruppo fu comunicata chiaramente l’origine del problema e l’elevata probabilità evoluzione positiva dei sintomi dopo il trattamento proposto. Ebbene, dopo solo due settimane di cura, il 64% dei pazienti del secondo gruppo manifestava segni di miglioramento, a fronte del solo 39% degli appartenenti al primo gruppo.

Numerosi test seguirono quelli appena descritti, permettendo di approfondire sempre meglio gli effetti del trattamento placebo e l’evidente correlazione tra attitudine positiva del paziente e risultato della terapia: proprio in ragione del coinvolgimento emotivo e mentale della persona, l’ambito clinico in cui fu maggiormente approfondito e applicato l’effetto placebo fu senza dubbio quello psichiatrico.

L’effetto placebo in psichiatria

L’ambito psichiatrico è senza dubbio quello in cui è stato maggiormente indagata la possibile efficacia dell’effetto placebo, soprattutto nel trattamento delle sindromi ansioso-depressive.

Senza la pretesa di esaurire l’argomento, che per ampiezza e complessità richiederebbe una trattazione a parte, possiamo dire che, sulla base degli studi pubblicati, l’effetto placebo pare manifestarsi con maggior probabilità nelle prime fasi del trattamento, quando le aspettative sono alte e la patologia non è ancora cronicizzata, mentre sembra abbia meno impatto nelle fasi più avanzate.

Le moderne tecniche di neuro-imaging (PET) hanno permesso di fare enormi passi avanti nella comprensione delle alterazioni cerebrali in presenza di disturbi psichiatrici e hanno consentito di evidenziare in taluni casi effetti analoghi indotti sia dal trattamento farmacologico che dal solo placebo: in base a tali studi, per citare un esempio, sembra che una particolare area del cervello – il nucleus accumbens – sia coinvolta in modo significativo nella risposta al trattamento con placebo sia nella depressione che nel trattamento del dolore generato dal morbo di Parkinson. Per inciso, il nucleus accumbens è la struttura cerebrale deputata al meccanismo di ricompensa: quella che ci fa pregustare la gioia di un successo, del raggiungimento di un traguardo, quella che sta alla base delle nostre motivazioni a perseguire un obiettivo e così via. Non stupisce, dunque, il suo coinvolgimento nell’insorgenza dell’effetto placebo.

Se nei confronti della depressione, dell’ansia e delle dipendenze (droghe, tabacco) l’effetto placebo può effettivamente risultare verosimile e plausibile, molto meno intuitivo risulta il suo coinvolgimento in patologie quali la schizofrenia: contrariamente a quanto avviene nei disturbi sopra citati, in cui l’effetto placebo può essere facilmente spiegato in ragione del coinvolgimento emotivo del paziente e della sua determinazione a guarire, nel caso della schizofrenia il paziente soffre di un disturbo di distorsione della realtà, di alterazione del pensiero, di incapacità di distinguere ciò che è reale da ciò che è frutto della fantasia. Come può instaurarsi l’effetto placebo in una situazione del genere? Eppure pare succeda – ed è ampiamente documentato: secondo un lavoro di revisione pubblicato nel 2011, l’effetto placebo si manifesterebbe nell’ambito del trattamento della schizofrenia con la stessa frequenza e con medesimo impatto evidenziati del trattamento delle sindromi depressive.

Come funzionano l’effetto placebo e l’effetto nocebo?

Nonostante gli anni di studio e di test condotti, ancora esattamente non si sa cosa succeda a livello fisiologico quando si manifesta il cosiddetto effetto placebo.

Le tre ipotesi più accreditate nell’ambito della comunità scientifica sono

  • Il modello basato sull’aspettativa
  • Il riflesso condizionato (modello di Pavlov)
  • Il modello oppioide

Il modello “aspettativa” spiega come pensieri e atteggiamento mentale possano esercitare un enorme effetto sullo stato di salute della persona, arrivando ad agire a livello biochimico, influenzando la risposta neuronale, ormonale e immunitaria e determinando quindi l’effetto terapeutico. Allo stesso modo, un atteggiamento negativo e pessimista può determinare un effetto nocebo, con peggioramento delle condizioni di salute.

Il riflesso condizionato si basa sull’attitudine derivante da una pregressa esperienza positiva col terapista e con la terapia seguita in precedenza: i risultati positivi ottenuti determinano l’instaurarsi di un atteggiamento di fiducia nei confronti sia del medico che della terapia proposta.

Il modello oppioide, infine, identifica nel rilascio di endorfine (i neurotrasmettitori del buonumore) il responsabile dell’effetto placebo: la dimostrazione del fenomeno deriva dall’evidenza (ottenuta con tecniche diagnostiche) dell’attivazione delle aree cerebrali coinvolte nell’attività oppioide, quando la persona assume il placebo. Come ulteriore prova del coinvolgimento di questo meccanismo – che, lo ricordiamo, è un meccanismo fisiologico presente in ogni individuo – sono stati condotti alcuni test sull’analgesia indotta dall’effetto placebo: questi studi hanno evidenziato come l’analgesia possa essere interrotta utilizzando antagonisti degli oppiodi, come il naloxone.

Detto in parole semplici: la persona è convinta che un trattamento funzioni, il suo cervello libera endorfine che attivano le vie fisiologiche della produzione di oppioidi nel corpo, che inducono sensazione di benessere e riducono la percezione del dolore. La persona non ha assunto alcuna sostanza esterna che stimoli questi eventi. Se tuttavia assume un farmaco che va a contrastare l’azione degli oppiodi, l’effetto si interrompe – a dimostrazione che il meccanismo era stato effettivamente attivato.

Sebbene inizialmente considerate come una l’alternativa dell’altra, oggi queste ipotesi sono considerate coesistenti e complementari nel determinare la risposta del paziente e l’eventuale effetto placebo. In ogni caso, è proprio l’atteggiamento del paziente, il suo ottimismo o pessimismo, la sua capacità di autosuggestione, la fiducia o sfiducia nel medico curante a fare da discrimine tra effetto placebo o nocebo.

Per quanto riguarda l’effetto nocebo, pare che anch’esso coinvolga meccanismi biochimici ben precisi e non sia, dunque, semplicemente assenza di effetto placebo. In particolare, secondo quanto riportato dagli studi effettuati in merito, sarebbero coinvolte

  • le colecistochinine (CCK), molecole in grado di aumentare la percezione del dolore e di trasformare l’ansia stessa in dolore fisico;
  • l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, con aumento dei livelli di cortisolo circolante (l’ormone dello stress).

Quale che sia l’effetto predominante è pressoché certo, nella pratica clinica, che l’effetto nocebo possa essere altrettanto potente di quello placebo: ne deriva l’importanza di lavorare, ogniqualvolta sia possibile, anche sull’atteggiamento del paziente e sull’instaurarsi di un rapporto di fiducia con il personale sanitario – aspetti che secondo alcuni studiosi farebbero una grande differenza nell’esito della terapia.

Nel libro “Biology of belief” (che potremmo tradurre “biologia del pensiero”, inteso come atteggiamento/attitudine), l’autore descrive il caso di un medico di Nashville, Clifton Meador, che nel 1974 stava trattando un paziente con carcinoma all’esofago – malattia allora considerata fatale. Nessuno dello staff medico aveva nascosto al paziente la gravità della sua malattia. Quando il paziente morì e fu sottoposto ad autopsia, grande fu lo stupore per quanto si presentò davanti agli occhi dei medici: il carcinoma era di dimensioni irrisorie, certamente non sufficienti a determinare la morte dell’uomo. Qual era dunque la causa del decesso? Il dott. Meador si chiese se non fosse stata la diagnosi infausta a “programmare” la mente del paziente e a privarlo della speranza di guarire.

Si tratta di casi estremi, certamente, ma che possono costituire un importante spunto di riflessione sull’impatto emotivo di una diagnosi e del conseguente atteggiamento che può manifestare una persona di fronte alle terapie in corso. D’altronde è noto e documentato che pazienti con atteggiamento positivo rispondono, in generale, meglio rispetto a pazienti con atteggiamento pessimista e sfiduciato.

Per citare un altro esempio, meno grave ma significativo, in tre differenti ospedali americani è stata valutata l’incidenza degli effetti collaterali dell’aspirina in relazione alle attese dei pazienti: in due dei tre ospedali i pazienti sono stati avvisati della possibile insorgenza di disturbi gastrointestinali a seguito del trattamento con aspirina, mentre nel terzo ospedale non è stato detto nulla. Ebbene, gli effetti collaterali si sono manifestati con incidenza tre volte superiore negli individui avvisati, rispetto a quelli ignari.

Ovviamente, a fronte dell’evidente influenza dell’effetto placebo nel processo di guarigione di molte patologie, questo non significa che esso possa rappresentare una sorta di giustificazione per trattamenti bizzarri, scorretti o addirittura potenzialmente nocivi: si tratta, piuttosto, di sfruttare la potenzialità di questo effetto e massimizzarlo, per aumentare l’efficacia della terapia farmacologica e stimolare un atteggiamento positivo e collaborativo da parte del paziente, aumentandone così le possibilità guarigione.

L’effetto placebo nello sviluppo di un farmaco

I test clinici randomizzati confrontati con placebo sono considerati il gold-standard, ossia il livello più alto di prova scientifica quando si tratta di valutare l’efficacia di un nuovo farmaco: si tratta dei test in cui i partecipanti vengono divisi in modo casuale in due gruppi, uno trattato col farmaco in esame e l’altro con un placebo. Quando il test è condotto, si dice, in “doppio cieco” significa che né il paziente né il terapista sanno chi stia assumendo il farmaco e chi no, in modo da evitare qualsiasi condizionamento sia nell’evoluzione del disturbo trattato sia nell’interpretazione dei risultati.

In questo caso, dunque, il placebo serve da “controllo”, da confronto con un determinato farmaco.

Negli anni tuttavia, l’utilizzo del placebo su persone con patologie per cui sia già disponibile un trattamento farmacologico ha sollevato non poche questioni etiche: trattare le persone con un placebo, sebbene con il loro consenso informato, significa di fatto privarle – seppure per un periodo limitato – di una cura che potrebbe migliorare il loro stato di salute. L’alternativa potrebbe essere quella di trattare metà gruppo col farmaco noto (se esiste) e l’altra metà col nuovo farmaco, in modo da poter comparare i risultati senza però lasciare nessuno senza cura – e di fatto questo già si fa per le patologie più gravi, per le quali ovviamente non è pensabile lasciare il paziente senza terapia.

L’utilizzo del placebo nella sperimentazione clinica, tuttavia, presenta un altro inconveniente, forse meno conosciuto ma non per questo meno importante: i cosiddetti “placebo responders”, ossia quegli individui con atteggiamento estremamente positivo, in un certo senso “predisposti” a manifestare l’effetto placebo. La risposta terapeutica di queste persone potrebbe paradossalmente alterare i risultati del test (il termine inglese è “efficacy paradox”), sminuendo l’effetto del farmaco – qualora inseriti nel gruppo placebo – o amplificandone gli effetti qualora assumano il farmaco (che quindi parrebbe più efficace di quanto non sia in realtà).

Conclusioni

Se il placebo in quanto tale rappresenta “solo” una sostanza priva di qualsiasi effetto biologico, l’effetto placebo resta comunque un fenomeno affascinante, dai risvolti ancora poco chiari e su cui certamente vale la pena di indagare ulteriormente, per poterne sfruttare al massimo le potenzialità.

Sul fatto che gli effetti positivi del placebo non debbano essere presi come pretesto per giustificare trattamenti bizzarri o, peggio, potenzialmente pericolosi ci siamo già espressi. Si tratta, piuttosto, di amplificarne al meglio le possibilità, in modo da potenziare l’effetto della terapia farmacologica e ridurne magari la durata.

Peraltro, ci sembra importante sottolineare quanto riporta la letteratura scientifica in merito ai risultati positivi ottenuti grazie all’effetto placebo. Anche se quest’ultimo può portare beneficio, raramente è in grado di curare: l’evidenza sperimentale suggerisce infatti che i miglioramenti ottenuti non corrispondano quasi mai ad una reale regressione della patologia, ma riguardino piuttosto le sue manifestazioni sintomatiche. In altre parole, si può ottenere una riduzione del dolore, del disagio, dei problemi conseguenti la malattia, ma non una regressione della stessa: ecco perché è importante non rinunciare alla terapia farmacologica, laddove sia disponibile e utilizzabile.

Un’ultima importante considerazione riguarda il personale medico e il rapporto che si instaura tra terapeuta e paziente: un medico presente, positivo, disponibile può rappresentare l’ago della bilancia nell’atteggiamento collaborativo del paziente, nell’aderenza di quest’ultimo al regime terapeutico impostato e, sì, anche nel risultato della terapia. I farmaci sono una risorsa incredibile e spesso insostituibile per ripristinare o correggere meccanismi fisiologici alterati, ma fanno poco se il paziente non collabora o mette in atto, suo malgrado, atteggiamenti che ostacolano anche a livello fisiologico l’efficacia della terapia.

Come disse Norman Cousins, giornalista e scrittore americano, i farmaci non sono sempre necessari alla guarigione, ma credere nella guarigione lo è.

Fonti e bibliografia

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