Tumore al pancreas: sintomi, cause, sopravvivenza

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Introduzione

Il pancreas è una ghiandola posta dietro lo stomaco e davanti alla colonna vertebrale; produce sostanze che aiutano a scomporre il cibo (succhi pancreatici) e si occupa della sintesi degli ormoni che aiutano a controllare i livelli di zucchero nel sangue; il tumore di norma interessa la porzione responsabile della produzione dei succhi pancreatici, mentre è più raro che coinvolga le cellule endocrine (tumore neuroendocrino pancreatico).

Nella maggior parte dei casi non è possibile risalire o individuare la causa scatenante del tumore, ma alcuni fattori di rischio che ne favoriscono l’insorgenza comprendono

  • fumo,
  • diabete a lungo termine,
  • pancreatite cronica,
  • alcuni disturbi ereditari,

anche se purtroppo in alcuni pazienti non è ancora oggi possibile trovare una spiegazione del suo sviluppo.

A causa della sua posizione, il tumore è difficile da scoprire tempestivamente e anche i sintomi iniziali compaiono spesso già in fase avanzata:

  • ittero (ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi),
  • dolore alla schiena,
  • dolori addominali, all’altezza dello stomaco, che possono andare e venire, peggiorando quando ci si sdraia e dopo i pasti,
  • perdita di appetito,
  • inspiegabile perdita di peso,
  • urine di essere di colore giallo o arancione scuro,
  • feci di essere di colore chiaro.

L’iter diagnostico prevede necessariamente o studio dell’organo attraverso esami di imaging come la tomografia computerizzata, la risonanza magnetica o l’ecografia endoscopica, tecniche che consentono di visualizzare il tumore se presente ed analizzare i dotti pancreatici e biliari alla ricerca di eventuali ostruzioni. È talvolta necessario ricorrere alla biopsia, ossia al prelievo di un piccolo campione di tessuto da analizzare in laboratorio la diagnosi di certezza.

Poiché la diagnosi avviene purtroppo in fasi avanzate e il tumore si diffonde rapidamente nel resto dell’organismo (metastasi), il tumore al pancreas può essere difficile da curare; i possibili trattamenti includono:

  • chirurgia,
  • radioterapia,
  • chemioterapia,
  • terapia mirata (la terapia mirata usa molecole che attaccano le cellule tumorali senza danneggiare quelle normali).

L’approccio più comunemente usato prevede prima la chirurgia, se praticabile, seguita dalla chemioterapia o da altre forme di trattamento per ridurre le probabilità di recidiva.

Esemplificazione dell'anatomia del tumore al pancreas

iStock.com/VectorMine

Richiami di anatomia e fisiologia

Il pancreas è una ghiandola lunga poco più di 15 centimetri che si trova in profondità nell’addome, tra lo stomaco e la spina dorsale.

È circondato da

  • fegato,
  • intestino
  • e altri organi.

 

Semplificazione dell'apparato digerente

iStock.com/VectorMine

La parte più larga del pancreas, quella più vicina all’intestino tenue, è la cosiddetta testa; la zona centrale è il corpo, mentre quella più stretta è la coda.

Il 70% dei casi di tumore interessa la testa dell’organo.

Anatomia semplificata del pancreas

iStock.com/VIKTORIYA KABANOVA

Il pancreas produce i succhi pancreatici, fluidi contenenti enzimi che contribuiscono alla digestione; i succhi pancreatici percorrono una serie di condotti che confluiscono nel dotto pancreatico e da qui nel duodeno, la parte iniziale dell’intestino tenue che confina direttamente con lo stomaco.

È inoltre una ghiandola che produce l’insulina e altri ormoni che, dopo essere entrati in circolo, raggiungono tutto l’organismo e servono per usare o immagazzinare l’energia derivante dagli alimenti; l’insulina, ad esempio, contribuisce al controllo del glucosio nel sangue (glicemia).

Cause

Quando si riceve una diagnosi di tumore è naturale chiedersi quali possano essere state le cause della malattia; i medici, attualmente, non sono in grado di spiegare perché qualcuno si ammali di tumore al pancreas mentre altri no, tuttavia è noto che chi presenta determinati fattori di rischio corre maggiori rischi di svilupparlo.

Un cancro del pancreas nasce quando una cellula della sua struttura sviluppa mutazioni anomale del DNA in grado di innescare una crescita e uno sviluppo eccessiva, con una moltiplicazione continua e soprattutto incontrollata che dà vita alla massa tumorale. In alcuni casi le cellule riescono poi a diffondersi ad altri organi in forma di metastasi, andando ad interessare ad esempio

  • fegato,
  • parete addominale,
  • linfonodi,
  • polmoni,
  • ossa.

Fattori di rischio

I fattori di rischio sono situazioni o comportamenti che fanno aumentare il rischio di soffrire di una certa malattia.

Per il tumore al pancreas, le ricerche hanno individuato i seguenti fattori di rischio:

  • Fumo. Il fumo di sigaretta è il fattore di rischio più pericoloso per il tumore al pancreas. Chi fuma corre un rischio maggiore di ammalarsi rispetto ai non fumatori, soprattutto se è un forte fumatore.
  • Diabete. Chi soffre di diabete corre un maggior rischio di soffrire di tumore al pancreas.
  • Familiarità. Chi ha un genitore o un fratello affetto da tumore al pancreas corre un maggior rischio di ammalarsi.
  • Infiammazione del pancreas. La pancreatite è un’infiammazione del pancreas, piuttosto dolorosa. Chi ne soffre per un lungo periodo (pancreatite cronica) è associato a un maggior rischio di ammalarsi di tumore al pancreas.
  • Obesità. Chi è in sovrappeso o obeso corre un rischio leggermente più elevato di soffrire di tumore al pancreas.
  • Altezza. Soggetti più alti sono statisticamente associati ad un rischio maggiori di numerosi tumori, tra cui quello al pancreas.

Sono in corso ricerche relative a molti altri possibili fattori di rischio, ad esempio si sta valutando l’eventuale impatto di una dieta ricca di derivati animali (in particolare carni rosse e/o elaborate) e/o l’abuso di alcolici, che sembrerebbero in grado di aumentare il rischio di tumore al pancreas. Un altro settore di ricerca molto attivo è lo studio relativo a un’eventuale predisposizione genetica.

Molte persone che si ammalano di tumore al pancreas non presentano tuttavia nessuno di questi fattori di rischio, viceversa molti di coloro che ne presentano uno o più non si ammaleranno mai.

Alimentazione e stile di vita

Frutta

Gli studi non sono concludenti. Ci sono pochi dati, è quindi ragionevole dire che è solo possibile che la frutta protegga dal cancro al pancreas.

Alimenti contenenti folati

L’acido folico è una vitamina contenuta soprattutto negli alimenti di origine vegetale, in particolare in quelli a foglia verde. Questa vitamina gioca un ruolo importante nella sintesi e nella riparazione del DNA.

Gli studi sono pochi ma è stata evidenziata una risposta dose-dipendente. Nonostante questo, è ragionevole dire che è solo possibile che gli alimenti contenenti folati proteggano dal cancro al pancreas.

Carne rossa

Il ferro contenuto nella carne rossa può portare alla produzione di radicali liberi; la cottura della carne, inoltre, se troppo spinta potrebbe produrre composti potenzialmente cancerogeni.

Gli studi però sono pochi, è ragionevole dire che è solo possibile che la carne rossa sia una causa di cancro al pancreas.

Caffè

Gli studi sono molti e i dati concordi: il caffè non è implicato nello sviluppo di cancro al pancreas.

Attività fisica

Una moderata attività fisica alza il metabolismo e aumenta il consumo di ossigeno; sul lungo periodo l’attività fisica porta a un miglioramento di molti parametri come la pressione e la resistenza insulinica, inoltre riduce il tempo di transito intestinale. Tutto ciò altera la produzione di bile e l’attività del pancreas.

Gli studi sono pochi anche se concordi, è ragionevole dire quindi che è solo possibile che la regolare attività fisica protegga dal cancro al pancreas.

Grasso corporeo

Biologicamente è plausibile che il grasso corporeo possa essere una causa di cancro al pancreas. È stata messa in evidenza una connessione tra l’Indice di Massa Corporea (BMI in inglese) aumentato, l’insulino-resistenza e il diabete, così questo potrebbe portare a uno squilibrio ormonale, compresa la produzione di insulina, di fattori di crescita insulino-simili ed estrogeni, creando l’ambiente per lo sviluppo del cancro. Inoltre il grasso corporeo stimola l’infiammazione, che può anch’essa contribuire in tal senso.

La letteratura è ampia e generalmente concorde, è stata messa in evidenza una risposta dose-dipendente: l’aumento di grasso corporeo è una causa certa di cancro al pancreas.

Grasso addominale

Ci sono molti studi concordi, i dati mostrano un possibile meccanismo dose-dipendente. È probabile che il grasso addominale causi il cancro al pancreas.

Sintomi

Nei primi stadi il tumore al pancreas è purtroppo asintomatico; in fase più avanzata, spesso quando si è già fatto strada in altri organi, compaiono i primi sintomi:

Il tumore in fase avanzata, inoltre, può causare altri sintomi molto più generici:

Infine alla visita medica è possibile talvolta rilevare

Alcuni pazienti vanno anche incontro, talvolta come primo segnale di presenza del tumore, alla formazione di una trombosi venosa profonda a causa di alterazioni della coagulazione (ovviamente nella maggior parte dei casi un episodio di tromboembolismo non è legato al tumore al pancreas).

Alcuni pazienti possono infine manifestare i sintomi caratteristici del diabete (sete, fame, minzione più frequente).

Questi sintomi possono essere provocati da un tumore al pancreas, ma anche da problemi di natura diversa; chi li avverte dovrebbe consultare immediatamente il medico in modo tale da diagnosticare e curare eventuali problemi con la necessaria tempestività.

Sopravvivenza e prognosi

Il tumore al pancreas ancora oggi non ha purtroppo una prognosi buona; questa insoddisfacente percentuale di sopravvivenza è dovuta in gran parte al fatto che

  • nelle fasi iniziali non si manifesta con sintomi eclatanti, condizione che porta a un ritardo della diagnosi (che spesso viene formulata quando ormai le metastasi si sono ormai diffuse nell’organismo),
  • le cellule tumorali si diffondono purtroppo con facilità al resto dell’organismo, in particolare a
    • linfonodi vicini,
    • altri organi (fegato e i polmoni su tutti),
    • nell’addome (carcinosi peritoneale).

Fino a pochi anni fa la sopravvivenza media dal momento della diagnosi di tumore al pancreas era attorno ai 3-6 mesi ed una sopravvivenza di 5 anni era riscontrata in meno del 5% dei casi; ad oggi è stato fatto qualche passo in avanti, siamo attorno al 11.5% dei pazienti, anche se purtroppo ben lontani dai traguardi raggiunti per altre forme tumorali.

Scendendo più nel dettaglio, la prognosi varia sensibilmente in base allo stadio in cui avviene la diagnosi:

  • Localizzato: 44%
  • Diffusione limitata ai linfonodi circostanti: 15%
  • Metastasi a distanza: 3%

Spesso il cancro al pancreas è inoltre causa di comparsa di diabete mellito.

Diagnosi

Non esistono purtroppo esami di screening utili alla valutazione dei pazienti che non presentino sintomi, mentre in caso di comparsa di disturbi che potrebbero essere indicativi della presenza di un tumore al pancreas, il medico cercherà di scoprirne le cause; con ogni probabilità dovrete fare gli esami del sangue o altri esami di laboratorio, inoltre dovrete sottoporvi a uno o più degli esami qui elencati:

  • Visita medica. Il medico palpa l’addome del paziente per controllare eventuali anomalie nella zona del pancreas, del fegato, della cistifellea e della milza ed eventuali accumuli di fluidi nell’addome. Può anche esaminare la pelle e gli occhi alla ricerca dei sintomi dell’ittero.
  • TAC. Un’apparecchiatura radiografica connessa a un computer scatta una serie di immagini molto dettagliate del pancreas, degli organi adiacenti e dei vasi sanguigni dell’addome. Probabilmente vi sarà iniettato un mezzo di contrasto, che renderà ben visibile il pancreas nelle immagini. Inoltre vi sarà richiesto di bere molta acqua, così da rendere visibili lo stomaco e il duodeno. Con la TAC, il medico può visualizzare un eventuale tumore al pancreas o all’addome.
  • Ecografia. Il medico appoggia il trasduttore sull’addome e lo muove lentamente. L’ecografia è basata su onde sonore che il nostro orecchio non è in grado di percepire: le onde, incontrando gli organi interni, fanno eco, cioè rimbalzano all’indietro verso l’apparecchio: in questo modo il medico può visualizzare un’immagine del pancreas e degli altri organi dell’addome. L’ecografia permette di vedere eventuali tumori o ostruzioni del dotto pancreatico.
  • Ecografia endoscopica (EUS). Il medico inserisce l’endoscopio (tubicino con una fonte di luce all’estremità) nella gola, e lo dirige verso lo stomaco e il tratto iniziale dell’intestino tenue. Una sonda ecografica che trova spazio sull’endoscopio emana onde sonore che l’orecchio umano non è in grado di percepire. Le onde fanno eco contro i tessuti del pancreas e degli altri organi interni. Mentre il medico ritira lentamente la sonda dall’intestino allo stomaco, il computer elabora l’immagine del pancreas creata dall’eco degli ultrasuoni, grazie alla quale si può individuare il tumore e un’eventuale invasione dei vasi sanguigni circostanti.

Alcuni medici potranno prescrivervi anche gli esami seguenti:

  • Pancreatografia retrograda endoscopica (ERCP). Il medico introduce l’endoscopio in bocca, guidandolo poi verso lo stomaco e il tratto iniziale dell’intestino tenue. In seguito inserisce nell’endoscopio un tubicino più piccolo, e lo guida verso i dotti biliari e pancreatici. Dopo aver iniettato un mezzo di contrasto nei dotti grazie al secondo tubicino, vengono scattate le radiografie, che possono visualizzare eventuali ostruzioni o restringimenti dei dotti, causati da un tumore o da disturbi di altra natura.
  • Risonanza magnetica. Una grande macchina con una potente calamita collegata a un computer viene usata per scattare immagini dettagliate dell’interno dell’organismo.
  • PET. Al paziente viene iniettata una piccola quantità di glucosio radioattivo: questa sostanza emette radiazioni che vengono captate dall’apparecchiatura che realizza l’esame (scanner). Lo scanner elabora un’immagine delle zone dell’organismo che assorbono il glucosio: le cellule tumorali sono ben visibili nell’immagine, perché assorbono lo zucchero più velocemente rispetto alle cellule sane. La PET è in grado di evidenziare un tumore nel pancreas e anche eventuali metastasi.
  • Biopsia. Il medico usa un ago molto sottile per aspirare un piccolo campione di tessuto dal pancreas. Per guidare l’ago può essere necessaria un’ecografia endoscopica o una TAC. Il patologo, poi, esamina il tessuto al microscopio, alla ricerca di eventuali cellule tumorali. Prima di effettuare la biopsia, vi consigliamo di rivolgere le domande seguenti al vostro medico:
    • Mi consiglia di effettuare una biopsia? Perché?
    • Quanto durerà? Sarò sveglio? Mi farà male?
    • C’è il rischio che la biopsia faccia diffondere il tumore? C’è il rischio di infezioni o di emorragie? Ci sono altri rischi?
    • Entro quando saprò l’esito? Come farò ad ottenerne una copia?

Stadiazione

Se viene diagnosticato un tumore al pancreas il medico deve capire in quale stadio è la malattia, deve cioè valutarne la gravità per aiutarvi a scegliere la terapia migliore.

La stadiazione serve per valutare i parametri seguenti:

  • Dimensione del tumore (all’interno del pancreas),
  • Eventuale invasione dei tessuti circostanti,
  • Eventuale diffusione del tumore (metastasi) e sedi delle metastasi.

Se il tumore al pancreas si diffonde, le cellule tumorali in genere invadono i linfonodi circostanti o il fegato; in alcuni casi possono anche invadere i polmoni o i liquidi presenti nella cavità addominale.

Se il tumore si diffonde dalla sede originaria a un’altra zona dell’organismo, il nuovo tumore (metastasi) è costituito dallo stesso tipo di cellule tumorali e ha lo stesso nome del primo; ad esempio se il tumore al pancreas si diffonde nel fegato, le cellule tumorali presenti nel fegato sono cellule tumorali pancreatiche: il “nuovo” tumore è una metastasi del tumore al pancreas, e non un tumore al fegato, e come tale viene curato. Il tumore del fegato può anche essere definito come “metastasi a distanza”.

Per capire se il tumore al pancreas si è diffuso, il medico può richiedere una TAC o un’ecografia endoscopica.

A questo punto vi dovrete sottoporre a un intervento chirurgico in laparoscopia (il laparoscopio è una specie di tubicino sottile, munito di fonte luminosa e lente per osservare l’interno dell’organismo). Il chirurgo inserirà il laparoscopio praticando una piccola incisione nella zona dell’ombelico, e lo userà per cercare eventuali segni di tumore. L’intervento sarà eseguito in anestesia generale.

Il tumore al pancreas può essere classificato secondo quattro stadi:

  1. Stadio I. Il tumore ha colpito solo il pancreas.
  2. Stadio II. Il tumore ha invaso i tessuti adiacenti, ma non i vasi sanguigni circostanti. Il tumore può essersi diffuso anche nei linfonodi.
  3. Stadio III. Il tumore ha invaso i vasi sanguigni adiacenti.
  4. Stadio IV. Il tumore ha formato metastasi a distanza, ad esempio nel fegato o nei polmoni.

Cura e terapia

Il tumore al pancreas è purtroppo ancora molto difficile da curare, anche perché nelle prime fasi è spesso asintomatico ed è quindi comune che la diagnosi avvenga solo nelle fasi più avanzate; come per molti altri tumori, anche per quello al pancreas le possibilità di successo della cura aumentano sensibilmente quando viene diagnosticato ai primi stadi, in particolare se non ha ancora causato metastasi.

Le terapie possibili per i pazienti affetti da un tumore al pancreas sono:

e probabilmente sarà necessario sottoporsi a più di un approccio.

La scelta della terapia più efficace e più adatta per il paziente dipende soprattutto da:

  • posizione del tumore all’interno del pancreas,
  • eventuale diffusione del tumore,
  • età e stato di salute generale del paziente.

Gli obiettivi, in ordine di importanza, sono:

  • rimozione del tumore (quando possibile),
  • rallentamento della progressione e diffusione (quando possibile),
  • supporto ai sintomi.

Chirurgia

L’intervento chirurgico è di solito l’unico approccio che permette di curare definitivamente il tumore tuttavia, poiché la diagnosi avviene in genere in fase avanzata, è possibile procedere solo in circa il 15-20% dei casi.

Se il tumore è cresciuto attorno a importanti vasi sanguigni questa soluzione non è purtroppo praticabile, così come in caso di diffusione nell’organismo (metastasi) si vede ridurre l’efficacia e l’utilità dell’intervento.

La chirurgia per il cancro al pancreas è solitamente un’opzione riservata ai soggetti con uno stato di salute generale più che buono, in quanto l’intervento in sé e la convalescenza possono essere particolarmente duri e lunghi e in molti casi i rischi di una chirurgia possono superare i potenziali benefici.

L’intervento chirurgico è indicato per i pazienti affetti da tumore al pancreas nei primi stadi, il chirurgo di solito asporta solo la zona del pancreas colpita dal tumore ma, in alcuni casi, può essere necessario rimuovere l’intero organo.

Il tipo di intervento dipende dalla posizione del tumore all’interno del pancreas. L’intervento di asportazione di un tumore nella testa del pancreas è detto intervento di Whipple ed è il tipo di intervento più frequente per il tumore al pancreas.

Oltre al pancreas (tutto o in parte), il chirurgo di solito deve asportare anche alcuni tessuti circostanti:

  • duodeno,
  • cistifellea,
  • dotto epatico comune,
  • parte dello stomaco.

Inoltre il chirurgo può asportare la milza e i linfonodi circostanti.

L’intervento per il tumore al pancreas è invasivo e associato a rischi anche gravi; in genere richiede un ricovero di una o due settimane, in modo che i medici possano agire con tempestività in caso di emorragie, infezioni o altri problemi.

La ripresa dopo l’intervento non è immediata ed il tempo di guarigione varia a seconda del paziente; per i primi giorni potrete avvertire dolore e disagio, comunque trattabili con gli antidolorifici.

Dopo l’intervento possono comparire problemi di digestione in aggiunta alla sensazione di gonfiore o di “pancia piena”, oltre che nausea e/o vomito. Il dietologo potrà aiutare modificando la dieta in modo da minimizzare i disagi. I problemi alimentari di solito scompaiono nel giro di tre mesi

Chemioterapia

La chemioterapia è il trattamento farmacologico per i tumori, mirato a uccidere le cellule cancerose e/o a rallentarne la moltiplicazione; si tratta di un approccio che spesso affianca la chirurgia e/o la radioterapia per coadiuvarne gli effetti.

La chemioterapia per il tumore al pancreas può essere somministrata:

  • prima dell’intervento, per aumentare le probabilità di riuscire a rimuovere interamente il cancro,
  • dopo l’intervento, per ridurre il rischio di ricomparsa,
  • in alternativa all’intervento, per rallentarne la crescita e dare sollievo ai sintomi.

La somministrazione può avvenire per via orale, quando possibile, oppure per via endovenosa; può essere somministrata in day hospital, in ambulatorio oppure a domicilio. Il ricovero in ospedale è necessario solo in rari casi.

Purtroppo questi farmaci manifestano i loro effetti anche sulle cellule sane ed è questo il motivo dei numerosi effetti collaterali, tra cui:

Si tratta nella maggior parte dei casi si disturbi temporanei, destinati a sparire al termine del ciclo di terapia; gli effetti collaterali possono variare a seconda del paziente e possono addirittura cambiare da una sessione di terapia all’altra.

Spesso i farmaci chemioterapici vengono usati in combinazione tra loro, 2-3 alla volta, per aumentarne l’efficacia.

Radioterapia

La radioterapia è una forma di terapia del cancro che utilizza fasci di radiazioni ad alta energia per aiutare a ridurre il tumore e alleviare il dolore; le radiazioni vengono prodotte da una grande apparecchiatura che le dirige e le concentra verso il tumore.

Per sottoporsi alla radioterapia, di norma, è necessario recarsi in ospedale o in clinica cinque giorni a settimana, per diverse settimane consecutive. Le sedute durano circa mezz’ora l’una.

Tra i possibili effetti collaterali ricordiamo:

Questi effetti collaterali sono di solito solo temporanei e dovrebbero migliorare al termine del trattamento.

Follow Up

A seguito della terapia per il tumore al pancreas è necessario sottoporsi a controlli regolari, ad esempio con cadenza trimestrale.

I controlli servono per identificare con tempestività eventuali cambiamenti relativi al vostro stato di salute, in modo da curarli il prima possibile. Se tra un controllo e l’altro avvertite qualcosa di insolito, consultate immediatamente il vostro medico.

Il tumore al pancreas può recidivare dopo la terapia e il follow-up serve proprio per intervenire tempestivamente in caso si verifichi quest’eventualità; di solito comprende:

  • visita medica,
  • esami del sangue o TAC.

Fonti e bibliografia

Domande e risposte
Dove si trova il pancreas? A destra o a sinistra?
Il pancreas è un organo dell'apparato digerente che si trova nell'addome, tra lo stomaco e la spina dorsale in posizione relativamente centrale.
Quanto si vive con un tumore al pancreas?
La sopravvivenza mediana per un carcinoma pancreatico avanzato senza trattamento è di circa 3 mesi e mezzo, che sale a circa 8 mesi in presenza di una terapia. Si tratta tuttavia di valori statistici, molti pazienti vivono molto più a lungo (fonte: pancreatica)

In Italia il tasso di sopravvivenza a 5 anni è inferiore al 10%. (fonte: osservatoriomalattierare)
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Domande e risposte
  1. Quali sono i sintomi del tumore al pancreas?

    1. Dr. Roberto Gindro

      Purtroppo nelle prime fasi è spesso asintomatico, cioè privo di sintomi; quando compaiono i più comuni sono perdita di peso e di appetito, ittero (colorazione gialla della pelle), dolore nella parte superiore dell’addome o nella schiena, debolezza, nausea o vomito. Per approfondire: http://www.airc.it/tumori/tumore-al-pancreas.asp#nav4

  2. C’è modo di fare qualcosa per prevenirlo?

  3. È ereditario?

    1. Dr. Roberto Gindro

      Alcune forme possono presentare una certa famigliarità, ma questo non significa manifestarlo sicuramente in caso di parente stretto con tumore, significa che si è soggetti a un rischio più o meno aumentato rispetto al resto della popolazione.

      Per approfondire: http://pathology.jhu.edu/pc/basicheredity.php?area=ba

  4. Quanti casi ci sono in Italia all’anno?