Introduzione
Sono circa 20 mila le persone in Italia che soffrono di distrofia muscolare, una malattia che colpisce i muscoli deputati al controllo del movimento; è una malattia progressiva in cui i muscoli degenerano causando una crescente disabilità motoria, in alcuni casi si può arrivare anche in una condizione di incapacità respiratoria che deve essere superata con l’utilizzo di sistemi respiratori meccanici. L’indebolimento muscolare può infine colpire il muscolo più importante di tutti, il cuore.
Questa malattia ha uno spiccato carattere ereditario ed attualmente la ricerca scientifica sotto il nome di distrofia muscolare ha raggruppato circa 30 malattie di origine genetica che si differenziano fra loro per sintomi, per gravità e per incidenza sulla popolazione. Alcune di esse si manifestano in età diverse: alcune in età infantile, altre in età adulta ed alcune nel periodo adolescenziale.
Tra queste tipologie di distrofia quella di Duchenne (DMD, Duchenne è un medico francese che descrisse per primo la malattia già nel 1868) è sicuramente la più frequente e la più grave dal punto di vista delle conseguenze.
La distrofia muscolare da lui descritta è una malattia rara, di origine genetica. La malattia colpisce i maschi, salvo pochissimi casi eccezionali, perché consiste nell’alterazione di un gene localizzato sul cromosoma X che porta le informazioni per produrre la distrofina, una proteina di elevate dimensioni che funge da collante tra le cellule muscolari.
Solo i maschi mostrano i sintomi della DMD (uno ogni 3500 maschi, in Italia sono circa 5000 i soggetti colpiti), mentre le donne sono portatrici sane in quanto avendo un paio di cromosomi X, il gene sano può compensare la produzione di distrofina che il gene mutato dell’altro cromosoma non riesce a produrre.
Cause
L’alterazione genetica causa delle distrofia di Duchenne inibisce la produzione di distrofina ed una sua carenza rende la membrana cellulare più suscettibile durante la contrazione dei muscoli in movimento, rendendo così le cellule più fragili e soggette a rottura. Quando le membrane delle cellule muscolari si rompono rilasciano il loro contenuto che stimola l’attivazione del sistema immunitario che interviene distruggendo le sostanze anomale.
Questo in realtà è un processo degenerativo che non riesce ad essere compensato dal processo di riparazione spontanea insito nei muscoli e nei tessuti, alla lunga il tessuto muscolare viene sostituito da tessuto adiposo e connettivo con il risultato che la contrazione muscolare è inibita, la forza muscolare progressivamente si riduce così come il tono muscolare.
Sintomi
La distrofia muscolare di Duchenne si presenta nella prima infanzia di solito intorno ai 2 o 3 anni di vita: i primi muscoli ad essere colpiti sono quelli della fascia lombare e pelvica. I genitori possono accorgersi di alcuni segnali come la difficoltà del bambino ad alzarsi, a saltare e a fare le scale. Anche l’andatura può essere un segnale d’allarme, il bambino può dare l’impressione di ciondolare e di stancarsi molto facilmente e manifesta la tendenza a portare l’addome in avanti, inoltre è possibile che progressivamente si manifesti un aumento di volume e di consistenza dei polpacci.
La progressione della malattia investe anche la colonna vertebrale nel senso che si accentua la lordosi, fisiologicamente presente nei bambini, a causa dell’indebolimento della fascia muscolare pelvica.
Oltre a questi sintomi è possibile che il bambino manifesti un ritardo dello sviluppo motorio o del linguaggio, perché la distrofina è presente anche nel sistema nervoso ed una sua carenza si può manifestare anche in questo modo, non in maniera progressiva però, come avviene per il sistema muscolare.
La DMD può colpire in realtà tutti i gruppi muscolari ma non in modo omogeneo, questo fa sì che si possano avere delle retrazioni articolari che procurano la scoliosi.
Questo quadro clinico è piuttosto frequente e con il progredire della malattia si può avere anche un aggravamento della scoliosi stessa fino a giungere ad una compromissione dell’attività respiratoria; spesso in questa fase si rende necessaria la ventilazione meccanica notturna ed anche diurna, perché il bambino non è più in grado di respirare autonomamente.
Nella maggioranza dei casi entro i 12 anni il bambino non riesce più ad essere autonomo nei movimenti, anche perché progressivamente sono interessati anche i muscoli degli arti superiori e in alcuni casi molto gravi anche il cuore. L’aspettativa di vita è calcolata proprio sul grado di coinvolgimento del muscolo cardiaco e dell’apparato respiratorio.
Diagnosi
Esistono dei segnali d’allarme che i genitori possono cogliere nel bambino: difficoltà ad alzarsi da terra, valutare se il bambino fa una particolare manovra, detta segno di Gowers, per aiutarsi da seduto, difficoltà a correre ed a saltare.
Dati questi segnali è possibile eseguire un esame del sangue alla ricerca della creatinfosfochinasi (CK), un enzima che è presente nel muscolo e la cui presenza nel sangue è indice di degradazione muscolare in atto. Non è detto tuttavia che dipenda solo dalla distrofia muscolare, è per questo che l’iter diagnostico non si ferma qui ma va ulteriormente approfondito con altre indagini.
La biopsia muscolare viene eseguita per verificare l’assenza di distrofina e sarà quest’analisi a confermare la malattia: la sola analisi genetica non è sufficiente nella maggior parte dei casi per diagnosticare la distrofia di Duchenne, ben un 30% di casi non hanno evidenziato nell’analisi genetica un’alterazione pur esistente!
E’ possibile tuttavia, una volta diagnosticata la malattia, eseguire l’analisi genetica sulla madre per vedere se è portatrice ella stessa di questa patologia: esiste infatti la remota possibilità che la distrofia muscolare non venga ereditata dai genitori ma sia dovuta ad una mutazione spontanea. Un’analisi genetica, soprattutto nei casi in cui i genitori vogliano un altro figlio, è comunque consigliabile: la si può eseguire anche sul feto a partire dall’undicesima settimana.
Cura e terapia
Ad oggi non esiste una vera e propria cura specifica, ma si fa uso di alcuni farmaci steroidei (cortisone) che prolungano la capacità motoria e sembrano alleviare i maggiori sintomi collaterali come la stanchezza. Il cortisone sembra anche rallentare la comparsa di problemi respiratori e cardiaci. In genere questi farmaci hanno degli effetti collaterali, che però risultano essere ben tollerati dalla maggioranza dei pazienti: aumento di peso, disturbi psico-comportamentali, cataratta, diminuzione della densità ossea, …
E’ indispensabile monitorare il bambino, meglio se viene seguito da una equipe di specialisti fra i quali sarebbe opportuno vi fosse anche uno psicologo a sostegno anche della famiglia.
Due farmaci noti, usati per trattare la distrofia muscolare di Duchenne, sono il prednisone ed il deflazacort, quest’ultimo sembra essere preferito perché determina un minore aumento di peso, cosa non trascurabile nel bambino, per il quale il movimento è un aspetto molto importante per la sua crescita personale e sociale. Ai genitori è di solito consigliato di lasciare libero il bambino di muoversi come crede, nei limiti dell’incolumità ovviamente. Per quanto riguarda invece alcuni esercizi fisici che potrebbero aiutare il bambino, si può dire che gli studi finora effettuati riguardano animali che a livello muscolare sono molto differenti da noi esseri umani. Alcuni esercizi aerobici blandi tuttavia possono essere di aiuto, mentre correre o fare le scale sembra siano movimenti controproducenti, cioè tutti i movimenti che richiedono troppo sforzo.
I pazienti distrofici devono sottoporsi a controlli abituali, anche per tenere monitorata la situazione respiratoria e cardiaca. In caso di deficit respiratorio ci si può avvalere della ventilazione meccanica non invasiva, nei casi più gravi quando la situazione richiede un intervento permanente si può arrivare alla tracheotomia. L’introduzione delle macchine respiratorie ha innalzato la stima di sopravvivenza oltre i 30 anni.
Per quanto riguarda gli eventuali problemi cardiaci, nelle prime fasi della loro manifestazione, si effettua una terapia farmacologica a base di ACE inibitori anche se la progressione della malattia rende poi nel tempo inutili questi farmaci; nei pazienti distrofici poi non è possibile eseguire un trapianto di cuore.
La ricerca
In Italia e nel mondo esistono diversi gruppi di ricerca che stanno portando avanti studi su più fronti, oltre a studiare la patogenesi della malattia vengono studiate e sperimentate nuove terapie: ad esempio per quanto riguarda la distrofia muscolare nei bambini dovuta a deficienza di distrofina, proteina fondamentale per la costituzione e la funzionalità dei muscoli, si sta cercando di ripristinare e ricostruire parzialmente la distrofina stessa per ottenere una forma meno grave di malattia.
Un altro fronte di ricerca riguarda l’impiego di cellule staminali, in particolare mesangioblasti; attualmente esistono prove sperimentali sui cani di razza golden retriver che hanno la possibilità di ammalarsi di una distrofia muscolare simile a quella dell’uomo.
Dal punto di vista farmacologico si sta lavorando sul salbutamolo, sostanza che sembra essere in grado di migliorare il trofismo (condizione nutritiva e funzionale di un organo o di un tessuto) muscolare nei soggetti sani; il suo impiego sembra essere valido per contrastare la perdita di massa muscolare, sintomo caratteristico della distrofia.
L’impegno della ricerca inoltre è investito anche nel cercare di standardizzare il più possibile le terapie ed i trattamenti dei pazienti affetti da queste malattie genetiche, affinché tutti possano avere la stessa possibilità di cura.
Il PTC124 è un nuovo farmaco di cui si sta valutando l’efficacia nel curare la malattia dovuta ad un’alterazione genetica detta “mutazione non senso” presente in circa il 10-15% dei soggetti affetti da distrofia che causa la produzione di distrofina incompleta. E’ possibile che questo farmaco possa mediare il segnale di interruzione che arriva alle cellule muscolari e far sì che queste possano portare a compimento la produzione di distrofina normale.
Esistono poi altri due farmaci, attualmente sperimentati solo su animali, che sembrano dare buoni risultati nel trattamento della distrofia muscolare di Duchenne. Uno di questi agisce inibendo la deacetilasi e l’altro invece incentiva l’azione dell’ossido nitrico; entrambi, seguendo meccanismi diversi, agiscono su una proteina presente nelle fasce muscolari indispensabile per il controllo dei geni che sottostanno alla formazione della distrofina. Questi farmaci sembrano agire a monte del problema, da un lato ottimizzando il meccanismo di ricostituzione che è naturale in tutti i muscoli e dall’altro favorendo l’azione dell’ossido nitrico che è in grado di intervenire nella trasmissione dei segnali muscolari, segnali che risultano ostacolati dalla carenza appunto di distrofina.
In conclusione si può dire che attualmente esistono dei rimedi tampone che cercano di limitare quelli che sono i sintomi invalidanti e di rallentare l’inesorabile progressione della malattia, molto importante comunque è investire tempo nell’ottimizzare la deambulazione in quanto essa è strettamente correlata ai problemi respiratori che potrebbero insorgere.
Per approfondire:
