Bilirubina alta: totale, diretta, indiretta e valori normali

Ultimo Aggiornamento: 17 giorni

Introduzione

L’iperbilirubinemia è una condizione definita dal riscontro di valori di bilirubina ematica aumentati (>1mg/dl), clinicamente associata alla comparsa di una colorazione giallastra della cute.

Più nello specifico, si parla di:

  • subittero, quando la bilirubina è inferiore a 2,5mg/dl, condizione riconoscibile per il riscontro di una colorazione giallastra delle mucose (in particolare le sclere, ossia la parte bianca dell’occhio, la parte interna delle labbra, il frenulo della lingua, il letto ungueale), meglio visibile alla luce solare;
  • ittero franco, quando la bilirubina è superiore a 2,5 mg/dl, condizione clinicamente riconoscibile per la colorazione gialla sia delle mucose che della cute, tanto più intensa, quanto maggiore è la concentrazione di bilirubina.

In epoca neonatale, trattandosi in questo caso più frequentemente di una condizione transitoria, legata all’immaturità fisiologica del fegato neonatale tipica soprattutto nei prematuri (ittero fisiologico), solo raramente desta preoccupazione.

Nell’adulto trovare la bilirubina alta, pur potendo riconoscere numerose cause, più frequentemente è espressione di una condizione patologica transitoria (un’epatite), o di una patologia congenita assolutamente benigna che non richiede alcun accorgimento particolare (sindrome di Gilbert); talvolta tuttavia può essere espressione di patologie molto gravi per la salute, pertanto è sempre doveroso il consulto medico qualora si dovesse presentare la caratteristica colorazione itterica, per escludere le cause più gravi che potrebbero compromettere la sopravvivenza.

Metabolismo della bilirubina

La bilirubina è un pigmento di colore giallo-rossastro riversato nella bile (costituisce il maggior pigmento biliare), prodotta dal metabolismo delle proteine corporee contenenti gruppi “eme”; in particolare, dei 250-300 mg di bilirubina prodotti quotidianamente, più dell’80-85% della bilirubina deriva dal metabolismo dell’emoglobina invecchiata.

Il metabolismo della bilirubina è un meccanismo complesso che si esplica attraverso diverse fasi.

  1. Fase di produzione: i globuli rossi senescenti vengono distrutti a livello della milza e l’emoglobina rilasciata, viene trasformata in bilirubina. Un’altra piccola quota deriva dalla distruzione dei globuli rossi immaturi e da altre proteine contenti gruppi “eme”, come i citocromi. La bilirubina neoformata non coniugata, viene definita indiretta ed è riversata nel torrente ematico.
  2. Fase di trasporto ematico: essendo insolubile nei mezzi acquosi, la bilirubina indiretta si lega a proteine ematiche (tra le quali l’albumina è la più importante), che la trasportano a livello epatico, per essere trasformata in una forma di bilirubina altamente solubile, atta ad essere riversata nella bile.
  3. Fase di coniugazione: la bilirubina viene captata dal fegato e qui coniugata con due molecole di acido glucuronico, che rendono la bilirubina solubile. La bilirubina coniugata viene anche definita bilirubina diretta.
  4. Fase di escrezione biliare: la bilirubina diretta viene secreta dalle cellule epatiche nei canalicoli biliari e di qui nelle vie biliari di calibro maggiore, per poi essere veicolata nell’intestino.
  5. Fase intestinale: la bilirubina viene trasformata dai batteri intestinali in bilinogeno, una parte del quale verrà secreta nelle feci come stercobilinogeno (conferendo il tipico colore marroncino alle feci), una parte viene riassorbita dai vasi sanguigni intestinali e viene veicolata al fegato, per essere nuovamente secreta nella bile (circolo entero-epatico) e una piccola quota viene veicolata ai reni, dove verrà secreta nelle urine sottoforma di urobilinogeno (conferendo il tipo colore alle urine).

Valori normali

Considerato il suo metabolismo, fisiologicamente è possibile riscontrare una modesta quantità di bilirubina nel sangue (0,3-1 mg/dl), di cui

  • bilirubina diretta 0,2-0,8 mg/dl,
  • bilirubina indiretta 0,1-0,3 mg/dl.

A causa del complesso metabolismo della bilirubina, una qualsiasi alterazione, a partire da un’aumentata produzione, a una difficoltosa escrezione, determinerà un accumulo della bilirubina nel sangue e di qui si avrà un passaggio della bilirubina nei tessuti, che conferirà il colore giallastro alla cute (ittero).

Cause della bilirubina alta

Gli itteri possono essere classificati in diverso modo, una delle classificazioni più utilizzate si basa sul tipo di bilirubina aumentata nel sangue:

  • Ittero a bilirubinemia indiretta: si riscontra un aumento isolato della bilirubina indiretta, in genere con valori non superiori ai 5 mg/dl, sebbene negli itteri neonatali e nelle forme congenite si possa arrivare anche a valori superiori ai 20 mg/dl. Sono causate più frequentemente da patologie ematiche (che vedono un aumento della produzione di bilirubina indiretta), o epatiche (che determinano un ridotto up-take e coniugazione della bilirubina indiretta);
  • Itteri a bilirubinemia mista: si riscontra un aumento congiunto della bilirubina coniugata e non coniugata, espressione più frequentemente di patologie epatiche, che determinano l’impossibilità di captare, coniugare e secernere la bilirubina;
  • Itteri a bilirubinemia diretta: si riscontra un aumento isolato della bilirubina coniugata, più frequentemente espressione di patologie delle vie biliari, che impediscono la corretta escrezione della bilirubina nell’intestino.

Cause di iperbilirubinemia indiretta

  1. Aumentata produzione di bilirubina indiretta: In questo gruppo sono comprese maggiormente patologie ematologiche, a cause delle quali si ha un aumentato turn-over dei globuli rossi.
    • Sindromi emolitiche: si tratta di patologie ematologiche caratterizzate da un’aumentata distruzione dei globuli rossi, prima che questi diventino senescenti. Le cause di anemia emolitica sono numerosissime, patologie autoimmuni, patologie genetiche (sferocitosi ereditari, favismo, β-talassemia), emoglobinuria parossistica notturna, emolisi meccaniche (da protesi valvolari), da farmaci, da agenti chimici (piombo, arsenico),da microrganismi (malaria).
    • Emopatie con eritropoiesi inefficace: si tratta di patologie ematologiche in cui si riscontra una difficoltà nella maturazione dei globuli rossi nel midollo osseo, per cui questi vengono distrutti prima di diventare maturi (come nelle talassemie, nelle anemie megaloblastiche, nelle patologie mielodisplastiche).
    • Trasfusioni: talvolta trasfusioni prolungate e ripetute possono essere associate ad un’aumentata distruzione dei globuli rossi.
    • Ematomi: una modesta iperbilirubinemia può essere riscontrata nel caso di ematomi molto voluminosi, a causa del metabolismo dell’emoglobina contenuta nel sangue fuoriuscito dai vasi rotti.
  2. Difetto di captazione e coniugazione epatica: In questo gruppo sono comprese tutte quelle condizioni in cui la bilirubina viene prodotta in quantità normali, tuttavia è alterato il processo di captazione e coniugazione epatica:
    • Farmaci: l’assunzione di alcuni farmaci (rifampicina, acido flavaspidico, novobicina) può impedire la captazione e coniugazione;
    • Sindrome di Gilbert: è una delle cause di bilirubina alta in assoluto più frequente (interessa il 5-8% della popolazione). Si tratta di una patologia familiare, geneticamente determinata, con mutazione del gene che codifica per l’enzima implicato nella coniugazione della bilirubina indiretta, che in questa condizione è poco attivo, o dei geni implicati nella captazione epatica della bilirubina. Si tratta di una patologia benigna, che non è associata ad alcuna patologia epatica e si manifesta in età adulta con episodi transitori di lieve iperbilirubinemia, frequentemente asintomatici (non accompagnati da ittero), prevalentemente nelle condizioni di digiuno o di stress.
    • Sindrome di Crigler-Najjar di tipo I e II: si tratta di patologie rare, manifeste già in epoca neonatale, legate alla totale assenza dell’enzima preposto alla coniugazione (tipo I), o della sua parziale riduzione (tipo II).
    • Ittero fisiologico del neonato: è legato all’immaturità fisiologica del fegato neonatale, che non è in grado di captare e coniugare tutta la bilirubina che vi sopraggiunge.
    • Ittero da latte materno: nei primi giorni di vita, un enzima contenuto nel latte materno può scindere la bilirubina coniugata, promuovendo l’accumulo di bilirubina indiretta. Si tratta di una condizione lieve e transitoria, non pericolosa.

Cause di iperbilirubinemia mista

Si tratta di forme di ittero in cui l’attività epatica di captazione, coniugazione ed escrezione viene compromessa, risultando in un aumento di entrambe le forme di bilirubina.

  • Epatite: è una delle cause di ittero più frequenti. Il fegato subisce un danno più o meno esteso, a causa del quale l’attività cellulare epatica risulta compromessa, pertanto risulteranno compromesse anche le fasi di captazione, coniugazione ed escrezione della bilirubina. Le cause che possono sostenere un’epatite sono numerose: virus, i più frequenti, (epatite A, epatite B, epatite C, epatite D, epatite E, CMV, EBV), alcol, sostanze tossiche (avvelenamento da paracetamolo).
  • Cirrosi: è una patologia epatica cronica in cui si assiste alla trasformazione fibrotica del fegato, che determina la perdita della capacità di svolgere le sue funzioni, tra le quali il metabolismo della bilirubina. Le cause di cirrosi possono essere numerose, tra le più frequenti quella alcolica e quella infettiva (da HCV o HBV).
  • Farmaci: l’assunzione di alcuni farmaci può interferire sia con la captazione, che con la coniugazione, che con l’escrezione della bilirubina, senza tuttavia determinare necessariamente un meccanismo tossico sul fegato.

Cause di iperbilirubinemia diretta

Queste condizioni sono associate ad una difficoltà nel deflusso biliare (colestasi), che provoca stasi della bile e di tutti i suoi componenti (tra cui anche la bilirubina coniugata) nelle vie biliari e nei canalicoli biliari intraepatici, dai quali alcune sostanza (come bilirubina e sali biliari) possono essere assorbiti nella circolazione ematica.

  1. Colestasi intraepatica
    • Forme familiari (sindrome di Rotor, sindrome di Dubin Johnson): si tratta di forme rare, geneticamente determinate, in cui vi è un’incapacità, a causa di trasportatori epatici difettosi, di secernere la bilirubina coniugata nella bile.
    • Epatite: può anche manifestarsi con l’aumento della sola bilirubina diretta.
    • Patologie epatiche croniche: cirrosi di diversa natura (alcolica, infettiva, emocromatosi) possono manifestarsi nelle fasi iniziali con il solo aumento della bilirubina diretta.
    • Cirrosi biliare primitiva: si tratta di una patologia autoimmune, a carico delle vie biliari intraepatiche, che diventano dure e fibrotiche, ostacolando il normale deflusso biliare.
    • Alcolismo cronico: soprattutto nelle fasi iniziali, può dare colestasi, senza dare un danno significativo al fegato.
    • Farmaci: alcuni farmaci possono rallentare il flusso biliare (anticoncezionali, ormoni sessuali).
    • Colestasi gravidica: durante la gravidanza, soprattutto nel terzo trimestre, si può assistere ad un modesto rialzo della bilirubina diretta, a causa dell’aumento del tasso degli estrogeni, che rallentano l’escrezione biliare.
  2. Colestasi extraepatica: Si verifica quando c’è un ostacolo nelle vie biliari di grande calibro (dotto epatico, coledoco).
    • Calcoli biliari: i calcoli, che dalla colecisti si spostano nella via biliare principale, costituiscono la causa più frequente di colestasi extraepatica. Questa è una condizione molto frequente, soprattutto nelle donne, sei soggetti in sovrappeso o obesi, dislipidemici e generalmente l’ittero è preceduta da un’intensa sintomatologia dolorosa addominale (colica biliare).
    • Pancreatite acuta o cronica: frequentemente l’infiammazione del pancreas si può associare all’iperbilirubinemia.
    • Colangite: infiammazione delle vie biliari, soprattutto su base batterica, talvolta su base parassitaria (Fascicola hepatica, Clonorchis sinesis).
    • Colangite sclerosante: patologia autoimmune a carico delle vie biliari extraepatiche, che diventano fibrotiche, ostacolando il deflusso della bile.
    • Neoplasie delle vie biliari: si tratta di neoplasie rare, caratterizzate dalla comparsa di ittero in maniera graduale, spesso accompagnate da dolore addominale di tipo non colico.
    • Neoplasie della testa del pancreas: sono neoplasie rare, con incidenza in costante aumento. Possono comprimere le vie biliari e dunque ostacolare il passaggio della bile. Si presentano con ittero a comparsa graduale e dolore addominale di tipo non colico.
    • Anomalie congenite delle vie biliari: cisti, stenosi, o completa assenza delle vie biliari (atresia).

Sintomi

La rilevazione attraverso esami del sangue di bilirubina alta si presenta con la colorazione gialla delle mucose e anche della cute, quando i valori sono molto alti. L’ittero può presentarsi in maniera

  • graduale: insorge in giorni o settimane, più frequentemente nei casi di patologie neoplastiche, o nelle epatiti;
  • improvvisa: insorge nel giro di poche ore, più frequentemente nei casi di anemia emolitica, o nei casi di calcoli nelle vie biliari;
  • isolata: la colorazione gialla della cute è l’unica manifestazione, soprattutto nelle forme genetiche, come la sindrome di Gilbert, o nelle forme da farmaci;
  • associata ad altri segni o sintomi: differenti a seconda della causa che sostiene l’iperbilirubinemia.

In caso di iperbilirubinemia da malattie ematologiche possono insorgere i sintomi associati alle anemie emolitiche, soprattutto se la patologia è insorta in maniera improvvisa:

In caso di iperbilirubinemia da epatite possono essere associati a:

  • dolore percepito a livello del quadrante addominale superiore, come un senso di peso, ad insorgenza graduale,
  • dolore addominale vago e diffuso,
  • diarrea,
  • nausea e vomito,
  • febbricola,
  • artralgie,
  • astenia.

In caso di iperbilirubinemia da colestasi intra- o extraepatica, possono essere associati:

  • dolore: al quadrante addominale superiore destro, di tipo colico, sarà più probabilmente associato ad una colica biliare, di tipo sordo e ingravescente, può essere espressione di una neoplasia;
  • prurito: è un sintomo molto frequente nei casi di colestasi, legato al passaggio di sali biliari a livello ematico;
  • astenia;
  • xantomi: accumuli di colesterolo a livello cutaneo, palpebrale (xantelasmi), visibili come lesioni rilevate giallastre o rosee, o a livello sottocutaneo e tendineo;
  • sindrome da malassorbimento: diarrea, steatorrea (emissione di feci untuose, maleodoranti, per perdita di grassi nelle feci), calo ponderale, deficit vitaminici.

Inoltre poiché fisiologicamente la bilirubina viene secreta nelle feci e nelle urine, qualora vi sia un’alterazione del suo metabolismo, può essere associata a variazioni del colore delle stesse.

In caso di iperbilirubinemia diretta:

  • le feci diventano più chiare del normale (acoliche), poiché la bilirubina non riesce ad essere riversata nell’intestino,
  • le urine diventano più scure (ipercromiche), perché più bilirubina, non potendo essere secreta nelle feci ed essendo solubile, viene eliminata nelle urine.

In caso di iperbilirubinemia indiretta,

  • le feci sono più scure (ipercromiche), poiché più bilirubina viene trasformata nella forma diretta e quindi secreta nell’intestino,
  • le urine sono normali (normocromiche), poiché la bilirubina indiretta è legata alle proteine plasmatiche e non riesce ad attraversare il filtro renale.

Infine l’ittero a bilirubina indiretta che si verifica in epoca neonatale, fatta eccezione per l’ittero fisiologico, che è lieve e transitorio, è una condizione molto grave. Infatti spesso i valori di bilirubina indiretta raggiungono valori considerevoli, potendo accumularsi nel sistema nervoso centrale, dove produrrà alterazioni irreversibili che compromettono lo sviluppo psicomotorio del neonato (kernittero).

Diagnosi

In presenza di una colorazione francamente gialla della cute, è facile supporre che si tratti di ittero, tuttavia l’ipotesi diagnostica deve essere sempre confermata da un prelievo ematico che riscontri l’iperbilirubinemia (infatti talvolta il colore giallo della cute può essere legato semplicemente ad un eccesso di carotene, a causa dell’assunzione di particolari alimenti o farmaci, oppure può verificarsi nella fase terminale dell’insufficienza renale, per accumulo di urocromi).

Dimostrata la presenza dell’iperbilirubinemia bisognerà eseguire altri esami per porre una diagnosi eziologica.

Nel caso in cui l’iperbilirubinemia sia indiretta, sarà opportuno indagare tutto l’assetto ematologico.

  • Anamnesi ed esame obiettivo: sono fondamentali per raccogliere informazioni sull’eventuale sintomatologia associata, su eventuali patologie familiari, per valutare lo stato di salute generale del paziente ed orientare il quesito diagnostico.
  • Prelievo di sangue: è l’esame di primo livello per valutare l’ematocrito, l’emoglobina, reticolociti, altri parametri indicativi di anemia emolitica (LDH, aptoglobina) e per eseguire indagini più specifiche (test di Coombs per le anemie emolitiche, studio delle resistenze osmotiche per la sferocitosi ereditaria) per giungere alla diagnosi definitiva.
  • Biopsia osteomidollare: può essere necessaria, qualora l’esito degli esami ematici indichi una patologia del midollo osseo.

Nel caso dell’iperbilirubinemia diretta, sarà opportuno orientare gli esami verso patologie epatiche o biliari.

  • Anamnesi ed esame obiettivo: sono fondamentali per raccogliere informazioni sull’eventuale sintomatologia associata, su eventuali patologie familiari, per valutare lo stato di salute ed orientare il quesito diagnostico.
  • Prelievo di sangue: è l’esame di primo livello per documentare la presenza di un’epatite (transaminasi elevate), della colestasi (aumento di fosfatasi alcalina, sali biliari, γ-glutamil trasferasi). Nel caso si sospetti un’epatite si doseranno gli anticorpi e gli antigeni per le forme di epatite più frequenti (HAV, HBV, HCV, HDV, EBV, CMV). La normalità di tutti gli esami ematologici depone per la sindrome di Gilbert.
  • Ecografia: è l’esame di secondo livello da effettuare per studiare le vie biliari (quando si sospetta una colica biliare, una neoplasia) e il fegato (nel caso si sospetti una cirrosi, o una patologia epatica cronica).
  • TC: verrà eseguita come esame di secondo livello per studiare in maniera più approfondita l’anatomia epatica e biliare (nel caso di neoplasie, anomalie delle vie biliari).
  • CPRE (colangiopancreatografia retrograda per via endoscopica): è un esame invasivo che prevede l’inserimento di una sonda nelle vie biliari, attraverso il duodeno, da eseguire per la disostruzione delle vie biliari, utilizzata in caso di calcolosi.
  • Biopsia epatica: è un esame invasivo che prevede il prelievo di un frammento tissutale epatico, affinché possa essere studiato al microscopio; è eseguita nel caso in cui con le indagini strumentali venga individuata un’alterazione strutturale epatica indicativa di cirrosi e si vuole determinarne la causa e la gravità.

Cura e rimedi

Nell’adulto l’aumento della bilirubina di per sé non è particolarmente dannoso, ma potrebbe essere pericolosa la causa che sostiene l’iperbilirubinemia, pertanto l’obiettivo del trattamento è volto alla risoluzione della causa.

Il trattamento sarà differente a seconda dell’eziologia, tuttavia ci sono dei farmaci che possono essere utili per la riduzione della bilirubina, utilizzati di rado, quando non si riesca a risolvere la causa sottostante:

  • fenobarbital: è un anticonvulsivante, che può agevolare la coniugazione della bilirubina indiretta;
  • albumina: può essere utilizzata per ostacolare l’accumulo della bilirubina nei tessuti.

A questi possono essere associati dei farmaci per il trattamento dei sintomi associati (per esempio la colestiramina o antistaminici per il prurito).

Nelle forme legate a patologie epatiche è consigliabile evitare l’assunzione di farmaci e alcol che possono sovraccaricare il fegato e associare un’alimentazione leggera a base di fibre, per tutta la durata della malattia.

Al contrario, nel caso dell’ittero neonatale è indicata sempre la terapia per ridurre i livelli di bilirubina ed evitare il kernittero. Si utilizzerà la fototerapia, che agevola la trasformazione della bilirubina indiretta in un metabolita facilmente eliminabile e nei casi più gravi può essere richiesta l’exanguinotrasfusione (ricambio del sangue del neonato).

A cura della dott.ssa Mariangela Caporusso

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